肿瘤代谢免疫治疗前沿
肿瘤发生过程中无论是肿瘤细胞还是免疫细胞均会发生代谢重塑，靶向肿瘤发生发展过程中的代谢改变就成为了药物研发的重要靶点。
在合成代谢过程中，二氢乳酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶合成的关键限速酶，抑制DHODH能够抑制细胞增殖。
DHODH的肿瘤治疗潜力
在DHODH抑制剂中，最经典的一款是于1998年上市由赛诺菲开发的Leflunomide（来氟米特，简称LEFL），也是首款获FDA批准的药物，用于治疗类风湿关节炎、狼疮肾炎、银屑病等。
它通过抑制DHODH减少嘧啶合成，造成嘧啶饥饿影响T细胞增殖来发挥免疫抑制作用。
Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul;20(7):436-450.
看起来抑制DHODH产生的免疫抑制功能与肿瘤治疗是矛盾的，但近两年Leflunmide已开始被用于治疗实体瘤。
最新的一项研究表明，使用Leflunomide只会短期抑制效应T细胞，而不影响记忆T细胞。
Leflunomide能够抑制T细胞扩增，但对于接受Teriflunomide（特立氟胺，leflunomide的体内代谢活性成分，简称TFL）治疗的MS患者，其EBV、CMV特异性T细胞的数量并有明显差别。只有CMV特异性Tcm细胞数量具有差异（D）。
Nat Immunol. 2023 Feb 16.
在小鼠中，使用Leflunomide后脾中T细胞数量在短期内降低，但30天之后实验与对照组之间差异消失，若将实验组记忆T细胞移植到新小鼠中会表现出正常的分化增殖能力。
Nat Immunol. 2023 Feb 16.
使用Leflunomide后T细胞转录组发生改变，其中效应T细胞相关基因表达降低，记忆T细胞相关基因表升高，这种变化也会在30天后消失。
Nat Immunol. 2023 Feb 16.
通过以上实验得知使用Leflunomide抑制DHOHD后对效应T细胞和记忆T细胞的影响是不同的。
进一步的试验发现，在使用Leflunomide后2.75天，此时T细胞分裂次数由正常的3-6次减少到1-3次（b），但具有增殖能力的细胞数量在两组之间却无差别（c），CD 62L/C D69细胞亚群数量也相似。
Nat Immunol. 2023 Feb 16.
因此，Leflunomide抑制DHODH后影响的主要是原始T细胞（Tnaive）向Teff的分化过程，而对Tem的形成无影响。
Nat Immunol. 2023 Feb 16.
DHODH抑制铁死亡
铁死亡是代谢性调控细胞死亡的一种方式，主要发生在病理情况下。在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞对于铁的需求量大大增加，诱导铁死亡就成为治疗肿瘤的一个方向。
肿瘤细胞抵抗铁死亡的机制有以下三种：
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）
GPX4位于胞质和线粒体中，能通过减少谷胱甘肽（GSH）的生成来减少脂质氢过氧化物造成的毒性。
铁死亡抑制蛋白（FSP1）
FSP1位于质膜，是一种不依赖GSH的铁死亡抑制因子。它能够将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2是一种捕获自由基的亲脂性抗氧化剂，可以抑制脂质过氧化物抵抗铁死亡。
二氢乳酸脱氢酶（DHODH）
DHODH位于线粒体，是在上面两种分子之后新发现的铁死亡抑制因子。
DHOHD是嘧啶合成中的关键限速酶，催化底物二氢乳酸（DHO）来生成乳清酸（OA）。其中，DHO能减弱GPX4的铁死亡抑制作用，而OA可以增强细胞对GPX4的敏感性。
Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
使用DHODH抑制剂具有治疗GPX4low肿瘤的潜力。
在研药物
目前以DHODH作为实体瘤治疗靶点的药还仍然只有Leflunomide。
clinicaltrials.gov
小结
相较于Teff细胞在执行免疫功能后失活，Tm才是肿瘤治疗中的中坚力量。
鉴于Teff与Tm对抑制DHODH的敏感性不同，以及肿瘤细胞对DHODH的依赖性，以DHODH作为免疫检查点开发靶向抑制药物具有很大的肿瘤治疗潜力。
参考资料
Zhu J et al . Metabolic regulation of cell growth and proliferation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul;20(7):436-450.
Scherer S et al. Pyrimidine de novo synthesis inhibition selectively blocks effector but not memory T cell development. Nat Immunol. 2023 Feb 16.
Mao C et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature. 2021 May;593(7860):586-590.
clinicaltrials.gov
来源：闲谈 Immunology 2023-03-03
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网址: 肿瘤代谢免疫治疗前沿 https://m.trfsz.com/newsview625854.html
