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治疗MASH新策略！Cell Metabolism揭示降糖药改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的机制

泰然健康网
2024-12-18 17:41

代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）已经成为患病率不断上升的全球性健康问题，而代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）是MASLD更为严重的阶段，患者会出现肝脏脂质过度堆积、炎症浸润和肝细胞损伤，严重时可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。然而，MASH的药物治疗手段非常有限，因此针对MASH的药物研发已成为全球代谢疾病研究领域的焦点。在一项近期发表于《细胞-代谢》（Cell Metabolism）的研究中，南方医科大学南方医院张惠杰教授、南方医科大学广东省人民医院杨魏教授和山西医科大学附属第二医院李晋教授课题组合作，为MASH的临床治疗提供了新策略。该研究指出，钠-葡萄糖协调转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过靶向CD8+ T细胞的酮体代谢，抑制肝脏中CD8+ T细胞功能，从而缓解MASH症状。

SGLT2抑制剂是一类治疗2型糖尿病的明星药物，除降糖外，SGLT2抑制剂还通过促进生酮作用，对心血管以及肾脏等起到保护作用。在此前的研究中，张惠杰教授团队和其他科学家观察到调控酮体代谢对于MASH治疗的潜在作用。2022年4月，张惠杰团队发表在JAMA Network Open的研究成果证实，限时饮食对脂肪肝患者的糖脂代谢紊乱产生了积极影响，提示了限时饮食模式在MASH临床治疗中的应用潜力。此外相关研究证实，限时饮食会增加体内的酮体水平，而酮体能够抑制炎症反应，并改善全身代谢。在本研究中，张惠杰团队探索了SGLT2抑制剂靶向调控CD8+ T细胞酮体代谢，从而改善MASH的作用及机制。通过单细胞测序以及组学分析，研究团队发现SGLT2抑制剂通过抑制肝内CD8+ T细胞的功能，发挥改善MASH的作用。为了验证这一作用是否依赖于CD8+ T细胞，研究团队使用Rag2-/-免疫缺陷小鼠，分别将经SGLT2抑制剂干预，以及未经干预的CD8+ T细胞回输至小鼠体内，以观察小鼠MASH的疾病进程。结果显示，回输经过SGLT2抑制剂干预的CD8+ T细胞后，小鼠的肝脏炎症得到了显著改善，这表明SGLT2抑制剂对MASH的改善作用主要依赖于CD8+ T细胞。那么，SGLT2抑制剂是如何调控CD8+ T细胞活性的？研究发现，其机制与3-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）——一种对于酮体生成很关键的酶有关。SGLT2抑制剂通过上调BDH1的表达，增强CD8+ T细胞的酮体生成，抑制干扰素调节因子4（IRF4）的表达，调控CD8+ T细胞的活化与功能，最终减轻了MASH疾病进展。为了进一步确认BDH1在CD8+ T细胞调控MASH中的关键作用，研究团队构建了T细胞特异性敲除BDH1的小鼠模型。结果，在缺失了BDH1的情况下，SGLT2抑制剂无法改善这些小鼠的肝脏损伤和炎症，说明在SGLT2抑制剂对CD8+ T细胞功能的调控中，BDH1起到了重要作用。这一结果也提示了靶向酮体代谢在MASH治疗中的潜在应用价值。作者还证实，SGLT2抑制剂能显著减少罹患MASH患者的肝脏CD8+ T细胞浸润，从而发挥改善肝脏炎症和纤维化的作用。综上，本研究揭示了SGLT2抑制剂通过靶向CD8+ T细胞内的酮体代谢以改善MASH的病理生理学机制，为MASH的治疗策略提供了新的见解。

▲研究机制图（图片来源：参考资料[1]）[1] Liu W, You D et al., SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8+ T cell activation. Cell Metab. 2024 Aug 29:S1550-4131(24)00332-2. doi: 10.1016/j.cmet.2024.08.005