药物毒理学：药物安全性评价
药物毒理学：药物安全性评价
药物安全性评价,药物的基本要求,安全、有效、质量可控,药理学,毒理学,药物毒理学的研究领域,发现和识别药物 “潜在危害（potential hazard）”的“证据(evident)”,探讨作用原理，为解毒和安全使用提供“理论基础”,系统的毒性研究，明确安全性范围。,安全性评价（safety evaluation）和管理法规（regulation）及措施的制订。,毒性研究,毒理机制,毒理学资料,管理和控制,毒性? 毒性反应的性质与靶器官? 药理作用的延伸? NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? 毒性是否不可逆或不可控? 毒性反应是否可预测? 有无种属间的差异？ 有无个体间的差异(基因多态性)?,药物毒理学研究关注的问题,LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报,药物毒理学在药物评价中的应用,1、药物的安全性评价一般分三个阶段,非临床前安全性评价（GLP） 临床试验安全性评价（GCP） 临床应用安全性评价（ADR）,药物非临床安全性评价,非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床前(Pre-clinical)安全性研究 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度以及其可逆性程度 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。,2、药物非临床安全性评价的内容,体内的靶部位,药物,急性毒性,长期毒性,全身毒性,局部毒性,刺激性,过敏性,免疫毒性,皮肤刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直肠刺激、阴道刺激等,ASA PCA,免疫源性,制剂毒性,毒代动力学 Toxicokinetics,Safety pharmacology,general toxicity,Topical toxicity,Systemic toxicity,Single dose toxicity,Repeat dose toxicity,Immuno- toxicity,Genetic toxicity mutagenicity,Reproductive & develomental toxicity,carcinogenicity,Drug dependency,3、药物非临床安全性评价的要求,试验管理应遵循GLP 发现毒性反应 找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（NOAEL） 确定毒性靶器官 搞清毒性是否可逆 确定安全范围,4、药物非临床安全性评价的程序,申请I期临床试验 单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。不强求精确的LD50，重视毒性反应。 重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期 安全性药理试验：核心组合 致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验 生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物 致癌试验：短期试验 其他毒性试验,申请II期临床试验 重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期的3-4倍 安全性药理试验：扩展试验 生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏感期、围产期毒性试验） 致癌试验：动物终生试验 其他安全性评价。,5、如何做好药物非临床安全性评价,A、紧扣药品注册管理办法(2007年10月1日起施行) ： （ 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料要求,B、遵循新药临床前毒理学研究指导原则 a. 我国CFDA的各种技术指导原则（ 中药、天然药物 化学药品 生物技术药物（治疗用或预防用，重组多肽或蛋白、单克隆抗体、DNA疫苗、基因治疗、体细胞等）,b. ICH 的相关指南: ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际协调机构,www.ich.org,)是美、欧、日三方药品注册国际协调会议的简称 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文件、标准和法规的同一化。,c. 国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求 FDA: Food and Drug Administration of USA ( http:/www.fda.gov/cder/guidance ) EMEA： European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (www.emea.eu.int) Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International （AAALAC ，www.aaalac.org ）,C. 遵循药品研究监督管理办法贯彻执行GLP,GAP: Good Agriculture Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP: Good Clinical Practices GMP: Good Manufacture Practices GSP: Good Supply Practices GUP : Good Using Practices,6、药物非临床安全性评价的局限性,实验动物和人对药物反应存在着种属差异 实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多种疾病 动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药物，有时会给实验结果造成假象,7、中药非临床安全性评价,传统中药的特点：安全、低毒、不良反应少 传统的中药毒性研究方法：临床观察 现代的中药临床前安评研究：“实验动物点头”？ 共识： 传统的名方、传统的制剂与制法、不含有毒药材：放心 单体、有效部位：参照“化学药” 注射剂：可怕，从严 改工艺或剂型：进行“比较试验”,8、生物技术药品非临床安全性评价,重组蛋白类： 生长因子、细胞因子、激素、 受体、酶类、凝血因子 单克隆抗体类： 嵌合、人源化 基因治疗类： 基因转移产品、细胞治疗 疫苗类： 普通疫苗、DNA疫苗 组织器官移植产品：自身、异体,生物技术药品(biotech product)分类,结构确证不完全性 种属特异性 多功能性 免疫原性,9、手性药物非临床安全评价,消旋体,左旋,理化性质：比例、稳定性 药代：体内ADME、相互转化？ 药理活性：相同、不同、比例 毒性：相同、不同、比例,右旋,10、抗体耦联药物非临床安全评价,抗体耦联药物 (ADC)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。 安全性评价应考虑： 细胞毒类小分子药物全身暴露。与连接子的不稳定、ADC 的代谢、不适当的药物-抗体比例和偶联部位等有关 ADC 介导的非期望的细胞毒性。ADC 与表达同样抗原的正常组织结合、ADC 与正常组织有交叉反应( 脱靶效应) 、非抗原介导的ADC摄取( 如Fc 介导的摄取、胞饮作用) 等因素均可导致这类毒性 免疫原性和/或免疫毒性。,21,11、纳米药物非临床安全性评价,纳米药物的药代和毒性与普通制剂不同 纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性 生物分布研究：组织分布和蓄积性、半衰期、载体药物结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变 纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等,23,12、药用新辅料的安全性评价策略,13、干细胞治疗的非临床安全评价,Stem cells,靶部位？,分布？,分泌生物因子？,致癌？,如何分化？,思考题,简述药物非临床安全性评价的要求。 新药申请临床试验应呈交哪些毒理学资料，举例说明。,期末考试考题型式,名词解释 选择题、填空或判断题 简答题、问答题。,
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