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(整理)在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性

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2024-12-20 17:29

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萄糖和胰岛素代谢动力资料和测定的葡萄糖和胰岛素的值。在CIGMA中,进行60分钟持续葡萄糖输注(5mg葡萄糖×理想体重kg-1×min-1)的最后15分钟测定血糖和胰岛素的值。每隔5分钟取样一次,避免胰岛素浓度的脉冲波动。平均值与计算机模型的预测值相比较。,。虽然在数个研究中都应用CIGMA来评估胰岛素抵抗(78-83),也有少数研究比较了CIGMA与其它的胰岛素敏感指数。在老年正常血糖个体中,CIGMA与平均空腹血浆胰岛素浓度呈显性相关(84)。Hermans等在糖耐量正常到明显糖尿病个体中比较了CIGMA、HOMA、FSIVGT和胰岛素耐量试验(ITT)(55)。他们发现,CIGMA和HOMA区别胰岛IRIR素敏感性的差别的能力与FSIVGT相似,比ITT好。在4种方法中,CIGMA在精确度分析中是最好的区别指标。值得一提的是,在这项试验中,CIGMA是从为时2小时的试验中获得的(与原始的1小时CIGMA相比)。其它也有报告资料来自2小时CIGMA(85、86)。确证CIGMA与钳夹试验测定的胰岛素敏感性指数的资料很少见。在原始研究中,显示在正常人群和轻度高血糖的糖尿病患者中,CIGMA与正常血糖高胰岛素钳夹试验相关性良好(r=,P<)(77)。但是,在糖尿病患者和严重胰岛素抵抗者中,CIGMA和钳夹试验没有线性关系。Nijpels等研究了90名对象,他们中间大多数糖耐量正常或受损,发现他们的CIGMA和钳夹试验测定的胰岛素敏感性具有中度的相关(r=,P<)(70)。CIGMA的CV波动在17%(84)和20%(77)。CIGMA和HOMA相比具有两个明显的优点。首先,由于葡萄糖刺激,CIGMA测定IR的胰岛素比HOMA要高一些;所以,在低胰岛素浓度时存在的高胰岛素测定方法之间的IRCV(10%-15%)(41、47)也避免了(55)。第二,在CIGMA时较高的胰岛素浓度刺激了周围血糖摄取,产生了一个稳态的葡萄糖浓度,能够更好地反映外周胰岛素敏感性。虽然CIGMA比FSIVGT和钳夹法更复合生理性,更实用、简单,侵害性更小,但是这个模型不正确地设定肝脏和外周组织的胰岛素抵抗的程度是相同的。而且,在胰岛素缺乏个体,胰岛素反应不足以刺激葡萄糖的摄取,解释CIGMA的结果就变得困难了(33)。由于CIGMA是一个程序而不像空腹胰岛素或HOMA一样是一个单纯的测定,它在临床中的应IR用受到了限制。而且,由于将CIGMA与“金标准”正常血糖高胰岛素钳夹试验对比的资料还不完全,所以它在科研中应用的前景还需要小心评价。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)由于口服葡萄糖耐量部分决定于外周组织对胰岛素的敏感性,所以OGTT被用于评估胰岛素释放和外周组织对胰岛素作用的敏感性。由于与FSIVGT和正常血糖钳夹试验相比,OGTT更便宜,消耗人力更少,所以被认为是一个适用于流行病学(58)、人群筛查和大样本精品文档:..精品文档的干预试验的有用方法(50、63、87)。有多个评估胰岛素敏感性的指数都来源于消耗75g葡萄糖后4次取样的胰岛素和葡萄糖水平(0、30、60和120分钟)。基于OGTT的胰岛素敏感指数Levine等是首先应用OGTT葡萄糖曲线下面积(AUCG)和胰岛素曲线下面积(AUCI)来评估胰岛素敏感性的作者之一(88)。后来,AUCI也可以单独用于评估。AUCI=胰岛素曲线下面积,NGT=正常葡萄糖耐量,IGT=葡萄糖耐量受损,I30min=负荷后30分钟胰岛素,I2hr=负荷后2小时胰岛素,G30min=负荷后30分钟葡萄糖,G2hr=负荷后2小时葡萄糖,ITT=胰岛素耐量试验,SI=胰岛素敏感性,M=葡萄糖摄取率mg*min-1,G=平均葡萄糖浓度,I=平均胰岛素浓度,DM=2型糖尿病,ISI0,120=从空腹和OGTT负荷后120分钟的胰岛素和血糖浓度获得的胰岛素敏感性指数,MCR=代谢清除率,MSI=平均血清胰岛素,Sib=在基础状态下的胰岛素敏感性,Si2h=在2小时的胰岛素敏感性,fI=空腹胰岛素浓度,fG=空腹葡萄糖浓度,VD=150ml/kg体重,SiM=胰岛素敏感性指数,p)=全身综合胰岛素敏感性指数,FPG=空腹血浆葡萄糖,FPI=空腹血浆胰岛素,G=葡萄糖,I=胰岛素,ISI=胰岛素敏感指数,INSp=胰岛素面积,GLYp=葡萄糖面积,MCRest=估计的代谢清除率,OGIS=口服葡萄糖胰岛素敏感性,Do=口服葡萄糖剂量,CIogtt=葡萄糖清除Cederholm和Wibell指数(90)SI=M/G×logIM=葡萄糖负荷/120+(0小时血浆葡萄糖浓度-2小时血浆葡萄糖浓度)××180××体重/120;G=平均血浆葡萄糖浓度,I=平均血清胰岛素。正常参考值为79±14。(91)ISI0,120=MCR/logMSIMSI为平均血清胰岛素,应用了空腹(0分钟)和120分钟的负荷后胰岛素和葡萄糖浓度。MCR(代谢清除率)为m/MPG(平均血浆葡萄糖),m=(75000mg+[0min葡萄糖-120min精品文档:..精品文档葡萄糖]××体重)/120min。参考值为:瘦体型对照89±39,肥胖者58±23,IGT者46±12,糖尿病患者23±19。(92)Sib=108/(I×G×VD)(正常值范围=±)Si2h=108/(I2h×G2h×VD)(±)I=空腹胰岛素,G=空腹血浆葡萄糖,G2h和I2h=OGTT2小时血浆葡萄糖和胰岛素,VD=量的分布(体重的150mL/kg)。胰岛素敏感指数(SiM)为将Sib与校正系数相乘后两者的平均值:SiM=[(×Sib)+Si2h]/2(正常值范围=±)(50)ISI(综合)=10,000/√(FPG×FPI)×(G×I)FPG=空腹血浆葡萄糖,FPI=空腹血浆胰岛素,G=平均血浆葡萄糖,I=平均血浆胰岛素浓度。(93)ISI=2/(INSp×GLYp)+1INSp和GLYp分别是个人OGTT的胰岛素面积和葡萄糖面积。正常参考值在1左右,但是在肥胖和肥胖的糖尿病人群通常会显著减少。(94)MCRest(OGTT)=--×I120-027×G90MCRest代表从OGTT获得的评估的代谢清除率,BMI=体重指数,I120=OGTT120分钟时的血浆胰岛素浓度,G90=OGTT90分钟时的血浆葡萄糖。(56)OGIS180=[637106(G(120)-90)+I]CIogttOGIS180=口服葡萄糖胰岛素敏感性,G120=OGTT2h血浆葡萄糖,CI=葡萄糖清除率(mL×min-1×m-2),Do=口服葡萄糖剂量(g/m2),G(120)=OGTT120分钟的葡萄糖,G(180)=OGTT180分钟的血浆葡萄糖,G(0)=空腹血浆葡萄糖,I(120)=120分钟的胰岛素水平,I(0)=空腹胰岛素。在瘦体型对照人群中的参考值为300-600mL×min-1×m-2。如表2中所示,这些公式中的胰岛素敏感性测定与正常血糖钳夹试验(50、89、90、93)和FSIVGT(93)具有很好的相关性。但是,在2型糖尿病患者(50、92、94)和IGT人群(36、58)中,这种相关性要弱一些。Belfiore等建议说他们的公式最好不要应用于有明显胰岛素缺乏的2型糖尿病人群(93)。另一方面,Mari等的公式(OGIS)显示出在2型糖尿病患者中与钳夹数据呈阳性相关(r=,P<)(56)。这种方法除了不能较好地适应胰岛素缺乏状态外,还需要考虑其它一些问题。首先,在口服葡萄糖耐量试验中,抑制肝糖产生的能力很低,从而混淆了血浆葡萄糖的水平。这样,在OGTT数据中,就不能区分整个机体、外周组织或肝脏的胰岛素敏感性(49)。第二,口服的葡萄糖负荷引起的胰岛素的反应还包括了胃肠道的激素、神经刺激和胰腺β细胞的整合过程(68)。例如,有试验显示,在口服75克葡萄糖后,肥胖的受试者出现胰岛素过度分泌(95),而2型糖尿病患者表现出反应的钝化(96)。第三,餐后状态的葡萄糖稳态部分由于抑制胰高血糖素的分泌,部分由于消化的葡萄糖进入循环率。这个速率由胃排空速率和内脏葡萄糖摄取所决定(60、61)。第四,OGTT的重复性差。有一些研究显示OGTT结果的重复率只有50-65%(63、97、98)。精品文档:..精品文档尽管具有这些限制,OGTT可以在临床实践中用于评估胰岛素的作用,也可以在大型临床和流行病学研究中应用。但是,在不同的葡萄糖耐量人群中需要仔细解释OGTT中的葡萄糖和胰岛素的波动。胰岛素耐量试验(ITT)ITT是最早发展起来的用于评估体内胰岛素敏感性的方法之一(99)。在这个方法中,在禁食8-10小时后,静脉给予固定量的常规胰岛素()。在60分钟时测定血浆葡萄糖的减少值。葡萄糖的浓度下降越快,受试者的胰岛素敏感性越好。血浆葡萄糖线性下降的斜率(K)(比基础状态减少50%,图1)(100)ITT计算得到。K=×100ITT图1在非糖尿病受试者中计算KITT(每分钟血浆葡萄糖的下降百分比)。血浆葡萄糖浓度下降到基础状态的50%(如从95mg/dL下降到45mg/dL)的时间(t1/2)需要25分钟。公式中显示KITT=×100,%。t1/2表示血浆葡萄糖减少的半衰期。正常的>%/分钟,<。这种方法给出了一种对全身胰岛素敏感性的间接评估。在多个研究中都显示出与正常血糖钳夹试验相关(r=,P<)(101、104)。这个方法的缺点包括应用了超过生理剂量的胰岛素(102),并且不能区分外周胰岛素抵抗和肝脏的胰岛素抵抗。这种方法的主要限制是有发生低血糖的危险,特别是在正常血糖的受试者和老年糖尿病患者中。而且,低血糖还可以触发激素的反向调节反应,可以干扰胰岛素敏感性。,或将试验时间减少到15分钟作为一种减少低血糖发生危险的建议(105-107)。低剂量ITT也显示与钳夹试验具有良好相关性(105)。但是,一些试验没有发现在胰岛素敏感个体中具有可以降低低血糖发生危险的效果(55、108、109)。与通常剂量的ITT(CV6-9%)相比,它们还显示出CV的升高(16-31%)(101、103、104、110)。减少时间的版本的想法(101、103)来源于这样一个认识,即激素反应的反向调节只会发生于胰岛素输注20分钟以后(111-113)。较短时间的ITT显示与正常血糖钳夹试验具有良好相关性(101、103、105),并且最近在多个试验中应用(114-117)。总是,ITT在胰岛素敏感个体中需要小心应用,因为他们发生低血糖的危险会增加。即使是在应用较小的胰岛素剂量时也是如此。减少时间的ITT可以在大规模的研究中有效应用,特别是在抵抗的部位不重要时。精品文档:..精品文档金标准方法根据美国糖尿病协会对于胰岛素抵抗的一致性发展会议,正常血糖胰岛素钳夹试验和应用微小模型实施FSIVGT是评估外周胰岛素抵抗的唯一两种满意的方法(34)。高胰岛素正常血糖钳夹试验这种方法是目前认为的定量检测体内胰岛素敏感性的金标准(118、119)。将整个机体暴露于一个事先确定的胰岛素量中,维持血浆葡萄糖在正常范围内,测定每单位体重的稳定的葡萄糖代谢量。“钳”一词类似于电压钳方法(细胞膜的静息电位被钳夹在它的基础水平)(68)。相似的是,在钳夹过程中,变量值如葡萄糖和胰岛素的影响都被“钳住”,从而可以进行独立的操作。这个方法包括一个最初的持续胰岛素输注,同时通过输注变化的葡萄糖来维持正常血糖(如90mg/dL左右)。葡萄糖输注的量通过动脉化的静脉血样的血浆葡萄糖来调整。为了得到一个确实的结果,高胰岛素正常血糖钳夹试验假定通过胰岛素和葡萄糖的输注内源性肝脏葡萄糖产生(HGP)被完全抑制,血浆葡萄糖维持在正常血糖范围内,波动很小。维持正常血糖的外源性葡萄糖输注量是外周组织葡萄糖代谢的反映(M值),从而反应了靶组织对胰岛素的敏感性(1)。每单位时间内的葡萄糖输注量越多,说明个体对胰岛素越敏感,正常、-×kg-1×min-1之间(119、120)。其它计算值还包括胰岛素代谢清除率(MCR)、血浆葡萄糖MCR和M/I:MCR=胰岛素输注率/血浆胰岛素比基础时升高的量血浆葡萄糖MCR=葡萄糖摄取率/稳态血浆葡萄糖水平M/I中,M(葡萄糖代谢率)=葡萄糖输注率(如果HGT被完全抑制),I为试验过程中的平均胰岛素水平,经典为15(或20分钟)到120分钟。当葡萄糖输注率稳定后,胰岛素水平除以稳态率即被定义为胰岛素敏感性。为了保证结果的准确性,在方程中进行了校正,来调整当血浆葡萄糖水平不是十分稳定时的稳态葡萄糖浓度的微小变化(spacecorrention[SC])(119)。正常血糖高胰岛素钳夹可以与其它方法一起使用(同位素、局部组织取样、间接测热、核磁共振扫描),以增加葡萄糖稳态生理方面变量的多个信息。特别是应用放射同位素法(如3H-3-葡萄糖),可以定量检测残余的内生性葡萄糖产生以及随后产生的肝脏和外周组织对胰岛素敏感性的差异(119、121)。应用同样的标记物可以示踪甘油和氨基酸,评估胰岛素对脂肪分解和蛋白质代谢的影响(122)。而且,将导管插入肝静脉和股静脉可以用来评估内脏和外周葡萄糖摄取(123)。葡萄糖氧化和非氧化葡萄糖代谢可以用间接热量测定的方法,测量氧消耗、二氧化碳的产生和尿蛋白的排出计算(124)。正电子发射X线断层摄影(PET)也可应用检测局部胰岛素介导的葡萄糖摄取(125)。最后,在钳夹试验之前和之后进行肌肉活检可以用于检测胰岛素对骨骼肌糖原储积的作用,一些侵害性更小的方法如核磁共振不仅可以用于肌肉还可以用于对肝脏的糖原沉积进行定量(126)。葡萄糖钳夹试验本身也可以通过多种途径实现。胰岛素输注率可以根据所研究的人群和研究所解决的问题来进行个体化。胰岛素抵抗状态如2型糖尿病和肥胖人群需要更高的胰岛素输注率(120mU/m2*min)来恰当评估葡萄糖分布。在这些情况下特别重要的是要通过应用标志的葡萄糖来排除不完全的肝脏产生糖,这样M就不会低估葡萄糖的代谢了。另一方面,低胰岛素输注率(40μU/m2*min)将血浆胰岛素浓度升高到比基础高100Μu/mL,对于非肥胖个体较为适合。应用这种胰岛素输注率和3H-3-葡萄糖的正常受试者的研究显示可以将肝糖产生减少到基础状态的10-15%(121)。精品文档:..精品文档正常血糖高胰岛素钳夹试验目前是在研究领域应用最为广泛的方法,具有高度可重复性,±%(102、119)。它的一些优点包括:⑴评估定量测定胰岛素介导的葡萄糖分布⑵具有定义胰岛素抵抗的确切部位(肝脏和外周组织)的能力⑶评估高血糖对肝糖产生和葡萄糖摄取的作用⑷因为每隔5分钟测定一次葡萄糖代谢率,可以确定组织对胰岛素敏感性的时间改变过程⑸通过持续输注葡萄糖,避免了低血糖和随后的反向激素调节反应,提供了一个对机体的胰岛素敏感性更具有生理性的评估(102)。同时,这种方法也有一些缺点。第一,它是一个昂贵和侵害性的方法,而且需要操作人员经过很好的培训,从而限制了它在研究中的应用。第二,在该操作中维持的血高胰岛素水平不能复制正常的生理状

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