导读
非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病率每年都在上升，新的证据表明肠道细菌在NAFLD 中起着因果作用。柚皮苷是柑橘类水果中富含的一种天然黄酮，有报道称它可以减少肝脏脂肪的积累，但迄今为止，并没有研究柚皮苷的益处是否与肠道细菌有关。因此，作者研究了柚皮苷的抗血脂作用是否与调节肠道细菌和代谢功能有关。在本研究中，C57BL/6J 小鼠饲喂高脂饲料（HFD）8 周，然后再饲喂高脂饲料（）8 周。柚皮苷干预可降低高脂小鼠的体重增加、肝脏脂肪堆积和脂肪生成，并降低血浆生化指标。肠道菌群分析表明，柚皮苷改变了肠道菌群的组成结构，其特征是益菌增多，有害菌减少。 Spearman相关性分析显示，属水平 Allobaculum、Alloprevotella、Butyricicoccus、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Parasutterella和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae与血脂水平负相关，Campylobacter、Coriobacteriaceae_UCG-002、Faecalibaculum和Fusobacterium与血脂水平正相关。这些结果提示柚皮苷可能作为一种潜在的预防肠道失调和缓解NAFLD 的药物。
英文题目：Naringin Attenuates High Fat DietInduced Non-alcoholic Fatty LiverDisease and Gut Bacterial Dysbiosisin Mice
发表期刊： Frontiers in Microbiology
影响因子： 4.235
发表时间： 2020.11.13
单位：北京医院
原文链接：
研究背景
非酒精性脂肪肝是一种常见的、多因素的、尚不清楚的肝病，其全球发病率正在上升。 NAFLD主要与不健康的饮食模式和生活方式有关。非酒精性脂肪肝的发展取决于肝细胞内脂滴的病理性积累。肠道细菌影响小鼠和人类血液和组织中的脂质代谢和脂质水平。确定肠道细菌组成可能有助于预测 NAFLD的严重程度，并提出新的治疗靶点。
柚皮苷（ NAR）是富含在柑橘类水果中的一种主要的黄酮，似乎可以减少肝脏的脂质积累，使其在治疗 NAFLD方面具有巨大的潜力。使用 NAR进行治疗 NAFLD 可能是调节肠道细菌组成的一种潜在策略。然而，尚未有研究报道评价 NAR对 NAFLD模型小鼠肠道细菌的影响。
材料与方法
试验材料： 6周龄雄性 C57BL/6J小鼠， ND组 n=10， ND+NAR组 n=10， HFD组 n=10和 HFD+NAR组 n=10。
试验方法： 16S rRNA V3+V4区域测序
研究结果
1、补充 NAR减少 HFD诱导小鼠脂质积累
与 ND组相比， HFD组肝脏脂肪堆积较多、肝脏体积增大、颜色黄色、质地坚硬，表现出柔软的纹理和光滑的红褐色表面（图 1A）。 NAR处理 HFD后明显改善了肝脏表征。 HE和油红 O染色显示， HFD组肝细胞有较多的气球样变性和较多的染红脂质，而 HFD+NAR组肝组织脂质积累减少（图 1B-C）。此外，相比于低脂饲喂小鼠高脂饲喂小鼠体重、肝脏重量和肝脏体重比值均增加。补充 NAR的高脂饲喂小鼠中阻止了这种增加的现象（图 1D-F）。因此， NAR改善了 HFD诱导的脂肪脂质累积和体重增加。
图1NAR对高脂小鼠脂肪累积和体重的影响
2、补充 NAR改善血液中脂质含量
图 2为四组小鼠血脂结果。与对照相比， HFD组小鼠 TC、 HDL-C和 LDL-C水平升高，提示 HFD组血脂代谢异常。补充 NAR可以预防 HFD引起的高血脂，四组间血清 TG水平差异不显著。
图2 NAR 对HFD小鼠血脂水平的影响
3、补充 NAR可减肝 功能、血糖、hsCRP 和LPS和肝脏炎症
相比于 ND组小鼠， NAR处理组小鼠血清 ALT水平升高、 ALT水平降低（图 3A）。高脂饲喂提高了血清葡萄糖和 hsCRP的产生，而 NAR仅恢复了血清中的葡萄糖（图 3C-D）。 HFD诱导血清中 LPS释放，增加肝脏中 F4/80阳性和 MPO阳性细胞； NAR处理的 HFD小鼠血清中脂多糖的释放和肝脏中炎症细胞的释放均降低（图 3E-G）。各组血清 AST水平差异不显著（图 3B）。
图 3NAR对 HFD小鼠血清 ALT、 AST、葡萄糖、 hsCRP和 LPS水平及肝脏 F4/80和 MPO的影响。
4、补充 NAR减少脂肪生产
相比于低脂饲喂小鼠，高脂饲喂小鼠脂质代谢相关的关键蛋白表达水平更高（图 4）。 NAR处理降低了 HFD诱导的肝脏脂质代谢相关蛋白的表达。
图 4 NAR对高脂小鼠肝脏脂肪生成相关蛋白表达的影响
5、 NAR治疗改变了 HFD诱导小鼠肠道细菌成分
除 HFD组回肠、盲肠和结肠的 OTUs较 ND组降低外， 4组肠道不同部位的细菌 OTUs无明显差异（图 5A）。添加 NAR降低了 ND组小鼠盲肠和结肠 OTUs。 Shannon多样性结果表明，高脂饲喂降低了结肠细菌多样性，而 NAR增加了盲肠和结肠细菌多样性（图 5B）。高脂饲喂和 NAR对回肠细菌多样性没有影响。
PCoA分析显示，各处理组回肠、盲肠和结肠中细菌组成具有明显差异（图 5C-E）。与 ND组相比， HFD增加了厚壁菌门 /拟杆菌门（ Firmicutes/Bacteroidetes）比值， HFD+NAR组 NAR增加了厚壁菌门 /拟杆菌门比值（图 6A-C）。因此 NAR影响了肠道菌群组成。
图5 NAR 对肠道细菌OTUs、alpha 多样性及beta多样性的影响
图6 NAR 对肠道细菌组成的影响
图7 NAR 对几种肠道细菌相对丰度的影响
6、肠道细菌和脂肪的相关性
血清 TC、 HDL-C和 LDL-C水平与细菌菌属的相对丰度有关， Allobaculum、Alloprevotella、Butyricicoccus、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Parasutterella和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae与血脂水平呈负相关，Campylobacter、Coriobacteriaceae_UCG-002、Faecalibaculum和Fusobacterium与血脂呈正相关（图8）。
图8 肠道细菌相对丰度与血脂水平的相关性
结论
本研究首次证实了 NAR治疗 NAFLD小鼠肠道细菌的有效性。本研究中作者发现 NAR改变了肠道细菌的群落组成结构，削弱了 NAFLD的参数，并且证明了一些细菌的相对丰度与血脂水平密切相关。因此， NAR可能通过一种未知的途径调节肠道细菌组成，从而对 HFD诱导的肝脏损伤起到保护作用（图 9）。
图9 NAR 对HFD小鼠保护作用机制
文：TL
排版：市场部
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