癌症治疗的TCR
前言
T细胞受体(TCR)工程化T细胞是用于治疗多种晚期癌症的过继细胞疗法的新选择。使用TCR工程化T细胞的工作始于20多年前，大量临床前研究表明此类细胞可以介导肿瘤溶解和根除。
这些试验的成功为临床试验奠定了基础，包括最近使用TCR工程化T细胞靶向食管鳞状细胞癌的临床成功这些成功证明了这种方法治疗癌症的潜力。
在这里对TCR工程化T细胞在癌症治疗中的当前和未来应用提供了一个观点。总结侧重于TCR激活以及TCR工程化T细胞的临床前和临床应用。还讨论了如何增强TCR工程化T细胞的功能并延长其在肿瘤微环境中的寿命。
介绍
早在1976年就表明，作为T细胞生长因子的白细胞介素2(IL-2)在体外诱导T细胞增殖而不丧失效应子功能。现在已知细胞因子IL-2对于响应T细胞的持续克隆扩增至关重要。
Rosenberg等人的一项研究。证明同基因肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可以在IL-2存在的情况下进行扩增。将这些TIL过继转移到小鼠模型被证明会导致肺和肝脏肿瘤的消退。
随后，使用自体TIL的过继细胞疗法已成为诱导转移性黑色素瘤患者长期消退的最有效方法之一。TIL的存在还与其他癌症类型的预后改善有关，包括卵巢癌、结肠癌和乳腺癌。
早期研究发现，从黑色素瘤患者体内分离的TIL识别出两种非突变的黑色素瘤黑色素细胞分化蛋白：MART-1和gp100。
MART-1和gp100蛋白通常由皮肤、眼睛和耳朵中的黑素细胞表达。然而，许多癌症完全消退的患者在用靶向MART-1或gp100的TIL治疗后没有毒性反应。
这表明TIL中的抗原特异性T细胞对癌症消退至关重要。然而，纯化用作治疗所需的抗原特异性T细胞的数量存在几个障碍：
(1)很难从许多癌症患者中分离出肿瘤特异性T细胞；(2)获得治疗量的肿瘤特异性T细胞需要相当长的时间。
随着T细胞受体(TCR)工程技术的引入，生产抗原特异性T细胞成为可能。工程化、肿瘤抗原特异性T细胞治疗已证明在转移性黑色素瘤、结直肠癌、滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤患者中取得了显着的临床成功（图1）。
因此，肿瘤抗原特异性TCR基因工程T细胞被认为是癌症患者潜在的“现成”治疗方法。
图1. TCR工程化T细胞疗法的过程。
T细胞是从患者血液或肿瘤组织中分离出来的。然后从单个T细胞克隆中分离出TCRα和β链，并插入慢病毒或逆转录病毒载体中。
从患者外周血中分离的T细胞可以用慢病毒或逆转录病毒载体进行修饰，以编码所需的TCRαβ序列。这些经过修饰的T细胞随后在体外扩增，以获得足够的数量用于治疗和重新输回患者体内。
TCR激活的基础
pMHC分子的TCR识别
TCR在T细胞表面表达，由两条不同的蛋白链组成。在大多数成熟T细胞中，TCR由α和β链组成，尽管有较少数量的T细胞，其中TCR由γ和δ链组成。αβTCR的抗原识别是适应性免疫系统功能的核心。αβTCR与抗原呈递细胞表面的肽主要组织相容性复合体(pMHC)结合。
由于T细胞能够区分稀有的外源pMHC和丰富的自身pMHC分子，αβTCR和pMHC之间的相互作用是高度特异性的。CD8+T细胞在癌症患者的适应性免疫反应中发挥重要作用，并被特定肽表位的TCR识别激活。
这些肽表位主要由内源性蛋白质产生，这些蛋白质由肿瘤细胞表面的MHC I类蛋白质呈递。MHC I类蛋白质是在几乎所有有核细胞上表达的膜蛋白质。
它们由人类白细胞抗原（HLA-A、B和C）基因的几个家族编码。HLA基因的表达可以通过干扰素(IFN)信号传导上调，但表达是通常在肿瘤中显着下调。
下调程度与免疫逃逸和疾病进展相关癌症。T细胞活化需要将pMHC抗原与TCR结合，然后翻译为细胞内信号通路。体外和体内研究表明，抗原的剂量决定了T细胞中细胞因子表达的性质。
TCR信号转导
通过TCR/pMHC相互作用激活后，幼稚T细胞会经历10到20轮细胞分裂的克隆扩增。与初始T细胞相比，抗原刺激的T细胞通过称为“功能亲和力成熟”的过程显着提高抗原反应性。研究发现，抗原刺激的T细胞比初始T细胞表现出更大的增殖和细胞因子产生。
T细胞通过TCR-CD3簇识别抗原-MHC复合物。在MHC和TCR相互作用后，几类蛋白质被激活的受体募集到质膜以参与信号传播（图2）。
磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)将膜磷脂分子二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)切割成肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)。IP3与其内质网受体的相互作用上调细胞质中Ca2+的水平，激活Ca2+结合蛋白钙调素。这随后调节活化T细胞(NFAT)蛋白的核因子。
此外，DAG激活Ras/细胞外调节激酶(Erk)通路，调节核因子Fos。通过所有这些相互作用的信号通路，T细胞被激活，释放多种细胞因子和趋化因子，包括IFN-γ、颗粒酶B和IL-2。
图2. TCR信号的示意图演示。
T细胞通过TCR-CD3簇识别pMHC复合物。然后，几类蛋白质被激活的受体募集到质膜并参与信号传播。磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)将膜磷脂分子二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)裂解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG).IP3与其内质网受体的相互作用上调细胞质中Ca2+的水平，进一步激活Ca2+结合蛋白钙调素。
NFAT作为活化T细胞的核因子，受钙途径调节。DAG主要参与Ras/Erk通路的激活。T细胞通过这些信号通路被激活，释放IFN-γ、颗粒酶B、IL-2等。
T淋巴细胞的功能在很大程度上受TCR信号的调节。研究表明，通过p38的初始TCR信号传导导致维生素D受体(VDR)和PLC-γ1的连续诱导，这两者都是经典TCR信号传导和T细胞激活所必需的。基因阻断TCR内化会抑制T细胞增殖，表明TCR信号是T细胞增殖所必需的。
TCR内化也需要关键代谢途径的持续信号传导和激活，包括雷帕霉素(mTOR)的机制靶标。为了控制T细胞活化，T细胞无反应性是一种耐受机制，其中淋巴细胞在遇到抗原后本质上功能失活。这种现象经常在肿瘤微环境中观察到。
研究者发现，当使用抗原诱导和肿瘤诱导的无反应性模型时，早期生长反应蛋白2(Egr2)是体内无反应性诱导所必需的。因此，Egr2被认为是T细胞无反应性的非必需转录调节因子。
T细胞的激活状态和免疫反应水平进一步受各种共刺激（CD28、诱导性T细胞共刺激(ICOS)和OX40）和共抑制（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡1(PD-1)）分子。例如，在缺乏免疫检查点蛋白PD-1的情况下，融合抗体B7H1-Ig可以增强T细胞增殖和免疫反应。这表明可能基于B7H1介导的通路干预和增强或下调免疫反应。
TCR工程T淋巴细胞的应用
大量科学研究表明，TCR改造的T细胞可以靶向并杀死表达适当抗原的癌细胞。然而，为了使治疗可行，必须首先在体外富集TCR基因修饰的抗原特异性T细胞。
使用这些工程细胞进行过继细胞疗法将是一种精确的疗法，因为它针对患者体内癌细胞上表达的抗原。我们接下来将研究这种疗法在癌症治疗中的应用。
选择合适的抗原
癌细胞在发育过程中可以表达与未转化细胞中发现的蛋白质不同的蛋白质。由类似肿瘤更频繁表达的某些抗原是利用免疫识别进行治疗的有吸引力的候选者。这些抗原可以是独特的或共有的。共有抗原分为肿瘤分化抗原、过表达抗原和共有肿瘤特异性抗原
许多共同的肿瘤特异性抗原，由癌症种系基因编码，已被鉴定出来。这些抗原可以诱导免疫反应，是用于疫苗接种或T细胞治疗的有希望的候选靶标，例如黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A3、MAGE-A4和食管鳞状细胞癌(NY-ESO)-1。许多研究还报道，肿瘤分化抗原和过度表达的抗原可以引起T细胞反应，包括MART-1、gp100、癌胚抗原(CEA)和p53。
除了共享抗原外，独特的抗原也有可能用作靶向治疗。独特抗原是仅由肿瘤细胞表达的异常蛋白质。在某些癌症中发现的病毒相关抗原可用于产生抗原特异性T细胞，例如人乳头瘤病毒(HPV)。
在过去的3年中，新抗原作为一种潜在的精准免疫疗法备受关注。新抗原是由正常组织中不存在的肿瘤组织中的体细胞点突变产生的。全基因组或外显子组测序可用于确定个性化癌症治疗的最佳新抗原候选者。可以进行RNA测序来检查表达并预测新表位是否会被MHC呈递以被T细胞识别。
2016年，一项研究发现突变反应性T细胞可以从供体来源的T细胞中富集，并用作治疗转移性癌症患者的有效疗法。CD4+和CD8+T淋巴细胞已被证明可以靶向由肿瘤细胞的表观遗传、转录、翻译和翻译后改变产生的表位。最近，技术突破表明，许多内源性突变癌症蛋白是肿瘤细胞所独有的。
这些可以被加工成肽并呈现在肿瘤细胞的表面上，导致这些细胞在体内被免疫系统识别为“非自身”或外来物。靶向高度特异性的新抗原将使免疫细胞能够将癌细胞与正常细胞区分开来，并避免自身免疫的风险。因此，新抗原是成功免疫治疗的理想靶点。
最近令人兴奋的结果表明，与其他类型相比，可以以更高的频率检测到对患者新抗原有反应的TIL。
多项研究还发现，针对CTLA-4的单克隆抗体在治疗体细胞突变负担高的癌症方面特别有效。在接受pembrolizumab（一种靶向PD-1的抗体）治疗的肺癌和膀胱癌患者中，非同义突变负担与临床疗效密切相关。
可能需要分离和再输注新抗原特异性T细胞来介导肿瘤消退，而不会引起靶内但非肿瘤毒性。目前获得大量新抗原特异性T细胞的最佳技术是在体外将靶向已识别新抗原的TCR序列插入到T细胞中。
例如，识别突变肿瘤特异性新抗原ERBB2蛋白的转基因CD4+淋巴细胞在胆管癌患者中诱导持续的肿瘤消退。
这些发现表明，基于TCR工程T细胞的过继转移开发治疗方法可能是可行的，这些T细胞与带有识别自体外周T细胞的突变表位的四聚体一起分类。进一步有趣的结果显示，来自PBMC和TIL的CD8+PD-1+细胞群具有靶向患者特异性新抗原的淋巴细胞。
然而，另一项研究发现，缺乏确定的新抗原会导致可移植肿瘤模型中的肿瘤细胞耐药。人类肿瘤中的新抗原库是否稳定，因此具有始终如一的靶向性是目前不清楚的。
Verdegaal等人设计了一项研究来观察新抗原动力学的景观，并揭示任何可检测的稳定性。他们的数据表明，特定的T细胞识别的新抗原可能会因转录表达减少或突变等位基因。
因此，使用新抗原特异性T细胞进行免疫治疗的目的应该是利用免疫系统的适应能力。基于这些有希望的结果，在不久的将来，新抗原特异性T细胞有可能被用作开发个性化治疗癌症的新策略。
用于TCR工程化T细胞治疗的候选靶抗原如果要被利用，需要三个特征：
（1）它们必须在肿瘤中而不是在正常组织中选择性表达（肿瘤特异性）；
（2）它们与肿瘤发生（肿瘤成瘾）有关；
(3)它们能够引起T细胞反应（免疫原性）。
从广义上讲，选择合适的抗原是确定TCR工程化T细胞有效性的第一步，也是最重要的一步。
TCR序列的鉴定
鉴定TCR序列本身就很困难，因为每个T细胞都包含自己独特的TCR，可以识别一组不同的pMHC分子。已经开发了几种方法来从单个T细胞中识别TCR序列（图3）。T细胞克隆的培养是鉴定TCR序列的典型方法。简而言之，CD8+或CD4+T细胞是从外周血单核细胞(PBMC)中纯化出来的。
连续稀释允许将单个T细胞接种到96孔板的单个孔。最后，这些单个细胞被繁殖，产生T细胞克隆。来自这些T细胞克隆的TCRα链和β链被鉴定和测序。
使用这种方法，已经鉴定了几种抗原特异性T细胞，它们可以有效识别相关抗原，包括肿瘤抗原。这些肿瘤特异性TCR治疗癌症的功效已在临床试验中使用工程化TCR进行了测试。
NY-ESO-1特异性TCR-T细胞得到了最彻底的检查，它们的治疗潜力已在滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤和骨髓瘤中进行了测试。
图3. 获得TCR序列的三个典型程序。
分离抗原反应性T细胞，通过单克隆衍生的cDNA测序（I）、单细胞测序（II）或批量DNA的配对测序（III）鉴定特异性TCR基因。
最近，已开发出单细胞RT-PCR和pairSEQ方法来更快速地识别TCR序列。单细胞RT-PCR允许同时处理数千个细胞的转录组。
该方法可以识别每个T细胞的独特TCR和配对的α和β异二聚体，并已成功用于从小鼠91个幼稚CD4+T辅助细胞中识别配对的α和β链。PairSEQ技术可以利用TCR序列的多样性，在单次高通量实验中准确识别多个TCRα和β链序列。
Howie等人使用该技术将数十万个TCRα和β链序列配对，这些序列来自从两名健康供体中分离出的PBMC，以及来自9对匹配肿瘤和血液样本中TIL的数千个序列。
Pasetto等人应用PairSEQ技术识别源自12个新鲜转移性黑色素瘤TIL的T细胞的TCR序列。这项研究成功鉴定了几种对肿瘤抗原表现出反应性的序列。
总之，PairSEQ是一项令人兴奋的高通量技术，可用于识别TIL的TCR序列。然后可以使用该信息来设计表达抗原特异性TCR的T细胞。这些新技术具有促进TCR工程T细胞疗法发展的巨大潜力。
临床前研究
在确定靶向肿瘤抗原的TCR并将其引入T细胞后，有必要进行功能评估以分析T细胞对同源肽或自体肿瘤细胞反应的敏感性。靶向共享组织分化抗原，如MART-1、gp100和CEA，可能会以对关键器官中的正常细胞毒性为代价。因此，也有必要评估TCR工程T细胞的肿瘤外毒性。
虽然有些抗原没有广泛表达，例如在肿瘤组织、胎儿组织和成人睾丸上表达但不在其他正常成人组织上表达的癌症-睾丸NY-ESO-1和MAGE家族，但这些TCR的安全性和亲和力-仍应评估工程化T细胞。
Parkhurst等人开发了一种小鼠模型来分离CEA反应性进行功能评估。
在这项研究中，他们证明了修饰的CEA反应性TCRs是未来基因治疗的良好候选者，并且还展示了在TCR的抗原结合区域中选择的氨基酸取代增强TCR反应亲和力的能力。
Kunert等人从黑色素瘤患者中分离出针对四个MAGE-C2表位的10个TCR序列，并设计了一组实验来评估TCR转基因T细胞功能。在MAGE-A3疫苗接种后，从两名黑色素瘤患者的PBMC中分离出两个MAGE-A3特异性TCR。这些TCR识别由HLA-DPB1*04:01呈递的MAGE-A3肽。
比较了这两种TCR的特异性和亲和力，发现6F9 TCR在HLA-DPB1*04:01的背景下特异性识别MAGE-A3，但不识别MAGE-A家族的其他成员。
6F9 TCR被选择用于潜在的TCR基因治疗，靶向MHCII类限制性MAGE-A3。另一个问题是，在患者体内循环的许多修饰的T细胞没有任何治疗效果，因为它们具有降低的逆转录病毒转基因表达。
一些研究报告了改善TCR基因转移和为免疫治疗提供稳定系统的可能方法。Fujio等人使用两个独立的单顺反子逆转录病毒载体以产生卵清蛋白(OVA)特异性TCR-T细胞。
这些细胞对抗原表现出显着的反应。此外，Bobisse等人使用了携带双向启动子的慢病毒载体。该基因递送系统表现出提高的转移效率，表明慢病毒载体可能是免疫治疗中TCR表达的有效工具。
这些临床前实验有助于指导TCR-T细胞在临床试验中的应用，但必须测试靶向肿瘤抗原的新TCR的亲和力、毒性和安全性。
临床试验
使用TCR工程化T细胞的过继免疫疗法已成为癌症治疗的重要策略，最近的临床试验提供了令人鼓舞的结果（表1）。
2006年首次报道了MART-1 TCR修饰的淋巴细胞可以介导人类肿瘤消退。2009年和2014年MART-1 TCR工程化T细胞的临床试验也证明了这种现象。
Johnson等人表明，用gp100 TCR工程化T细胞治疗的19%患者经历了客观的抗肿瘤反应。
除了分化抗原，临床试验还检查了癌症-睾丸抗原，如MAGE-A3和NY-ESO-1。在使用靶向HLA-A*0201限制的NY-ESO-1抗原的TCR的临床试验中在超过50%的滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤和骨髓瘤患者中观察到了反应。Kageyama等人进行了一项临床试验，检查具有HLA-A*2402限制性MAGE-A4的TCR修饰的T细胞在治疗食管癌中的作用。
这些TCR修饰的T细胞可以在体内长时间检测到，并且三名患者在超过27个月内出现最小的肿瘤病变。
这些临床试验表明，使用TCR工程化的T细胞疗法可以使肿瘤显着消退。这引起了相当大的热情，尽管必须指出的是，大多数这些临床试验仅使用了少数癌症患者。
此外，尽管使用TCR工程T细胞进行过继细胞疗法取得了很大进展，但也出现了一些意想不到的毒性。
在一项使用TCR工程化T细胞靶向转移性结直肠癌和高亲和力CEA反应性TCR的临床试验中，由于TCR与表达CEA的正常结肠上皮细胞发生反应，所有三名患者都发生了严重的暂时性炎症性结肠炎（尽管一名患者有一个目标转移到肺和肝的癌症消退）。
在另一项研究中，两名患者在输注具有针对HLA-A*01限制性MAGE-A3的TCR设计的T细胞后死于心源性休克。人工修饰的MAGE-A3 TCR在CDR2区的α链中有4个替换，并且保留β链中的野生型序列以增加TCR亲和力。这种亲和力增强的TCR可能已识别出源自正常心脏组织表达的无关蛋白的表位，但亲本MAGE-A3特异性TCR也可能通过自然胸腺选择过程在无心脏毒性的患者中扩增。
进一步的研究还导致两名患者在接受自体MAGE-A3 TCR工程化T细胞治疗后陷入昏迷并随后死亡。在这项研究中，修饰的T细胞还识别出在人脑中检测到的MAGE-A12衍生的表位。
潜在的交叉反应性使得必须仔细评估TCR的亲和力并选择合适的抗原以安全地临床应用TCR工程T细胞至关重要。
表1. TCR工程T细胞的临床试验
改进TCR工程T细胞在肿瘤微环境中的功能
改进TCR工程化T细胞的功能对于克服肿瘤微环境中的抑制因素并引发肿瘤消退至关重要。许多提高抗原反应性和规避T细胞耐受性的努力都集中在增加TCR信号强度和生成功能强大的T细胞上。免疫检查点蛋白，如PD-1和CTLA-4，可以阻止免疫系统中T细胞的激活。已证明阻断PD-1通路可以改善TIL的功能并增强抗肿瘤免疫。因此，PD-1/PD-L1信号通路很可能是抗原反应性的主要负反馈调节剂。其他证据表明PD-1信号传导参与调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、AKT和RAS通路以及细胞周期控制。
表达高水平抑制性受体PD-1的TCR工程T细胞降低了它们的功能活性。当与抗PD-1抗体结合使用时，NY-ESO-1 TCR工程化T细胞的功效得到增强。此外，癌细胞可以通过释放细胞外信号，促进肿瘤 血管生成，和诱导外周免疫耐受性来影响局部微环境。相反，微环境中的免疫细胞会影响癌细胞的生长和进化。
几种重组细胞因子通常用于治疗癌症，尤其是IL-2。这种细胞因子刺激抗原特异性T细胞的生长、分化和存活，并已被用作不同的癌症类型的单一疗法，包括黑色素瘤。
与上述免疫检查点蛋白和免疫抑制细胞因子相比，抗原特异性T细胞的数量会受到肿瘤微环境中趋化因子的影响。阻断CXCR3（趋化因子配体CXCL9/10的受体）会损害STAT3缺陷型CD8+T细胞在肿瘤部位的积累。另一项研究表明趋化因子CXCL10维持效应T细胞群。CD8α+产生的趋化因子CCL17树突状细胞吸引了表达趋化因子受体CCR4的幼稚细胞毒性T细胞。
使用嵌合抗原受体(CAR)转基因T细胞的研究表明，趋化因子可增强T细胞向肿瘤的运输。CAR-T细胞在治疗白血病和淋巴瘤的临床试验中取得了巨大成功，尽管在将它们用于实体瘤时仍然存在问题，例如肿瘤部位存在的T细胞数量较少。然而，在与CCR2b共同修饰后，肿瘤中GD2-CAR转基因T细胞的数量增加。
CCR4的强制表达也改善了CAR-T淋巴细胞的迁移。这些细胞的功能不受CCR4转基因表达的阻碍。考虑到带有趋化因子受体的CAR-T细胞表现出增强的肿瘤浸润，通过加入趋化因子受体来改善其他转基因TCR-T细胞系可能会带来更好的临床结果。
此外，TCR-T细胞仅识别MHC分子存在于细胞表面的细胞内肿瘤抗原，而CAR-T细胞可以识别表达于肿瘤细胞表面的肿瘤抗原，而不受MHC限制和抗原加工的影响。
最近的一项研究证明了这种方法的好处，它创造了表达两种额外受体的CD8+T细胞；gp100抗原特异性TCR和黑色素瘤相关硫酸软骨素蛋白多糖特异性CAR。
这些使用联合识别途径的T细胞通过绕过肿瘤细胞逃避免疫识别的机制显示出更大的功效。总之，TCR设计的靶向趋化因子、细胞因子和免疫检查点蛋白的药物，可能在未来的治疗中获得更好的临床反应。
未来展望
使用TCR工程化T细胞的过继细胞疗法取得了相当大的进展，这是一种高度个性化的癌症疗法。还有一些问题有待回答：
（1）如何克服肿瘤微环境中存在的抑制因素；
(2)是否有可能提高体内肿瘤部位的TCR工程化T细胞的寿命；
(3)能否识别出有效的TCR工程T细胞混合物，包括针对不同抗原表位的不同类型的抗原特异性T细胞。
尽管一些抗体或重组细胞因子可以与TCR工程化的T细胞一起使用，但其他目前尚未确定的因素仍然存在于肿瘤微环境中，这些因素也可能影响结果。另一个问题是，一旦被激活，幼稚T细胞会在TCR-pMHC相互作用后迅速增殖并分化为效应T细胞和记忆T细胞。
虽然这些分化的效应T细胞可以产生多种效应分子，但这些细胞表现出耗竭标志物的高表达和细胞死亡的快速进展。
为了解决T细胞耗竭的问题并延长有效的免疫反应，一些选择可能是可行的。
其中一种方法是改变代谢途径以增强工程化T细胞的持久性。已经表明mTOR信号、AMPK-α1信号和IL-7信号支持记忆CD8+T细胞的发育。
基于这些观察结果，可能有必要产生长寿命记忆样TCR工程化T细胞表达代谢相关分子。
Verdegaal等人，观察了两名IV期黑色素瘤患者的新抗原的动态变化，发现T细胞识别的新抗原在肿瘤部位的表达减少甚至丢失。
这表明，如果输注多种T细胞系和识别不同新抗原的工程TCR，患者的临床反应会有所改善。
例如，最近的一项研究表明，用来自TIL的十种最丰富的CD8+PD-1+克隆型的TCR工程化的T细胞对癌症种系抗原和新抗原具有反应性。
未来，通过培养从患者身上分离出来的CD8+PD-1+T细胞，可以获得不同类型的TCR，这可能是开发个性化癌症治疗的新策略。
共表达TCR和CAR的T细胞也为设计用于过继转移的多功能肿瘤特异性T细胞开辟了一条新途径。为了满足这些疗法的潜力，需要开发新的和准确的方法。
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网址: 癌症治疗的TCR https://m.trfsz.com/newsview727554.html
