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Cell Metab综述｜探讨虚弱与代谢的联系

泰然健康网
2024-12-22 18:30

伴随着衰老过程，机体内维持生理平衡所需能量的储存和消耗机制产生异常，因此衰老的许多标志都与不利的代谢变化有关【1-4】。代谢的紊乱可以加速衰老，而促进机体代谢的干预措施可以延长人类的寿命【2,5】。这些发现很好的总结了整体水平上衰老与代谢的联系，但是在个体水平，由于个体之间的衰老速率不同，这就导致同龄人在健康方面存在着明显的差异，有些人相对而言较为“虚弱”【6】。目前的观点认为虚弱是一种与年龄相关的健康状态，虚弱者面临更高的不良健康结果风险。对于虚弱的识别和量化已经取得了重大进展，人们对于虚弱与代谢之间的联系越来越感兴趣。

近日，来自加拿大戴尔豪斯大学的Susan E. Howlett在Cell Metabolism上发表了观点类综述The intersection of frailty and metabolism。作者总结了虚弱的检测方法，导致身体虚弱的潜在因素以及代谢后果，同时探讨了虚弱程度如何影响代谢性疾病的发病风险。通过对临床研究中有助于减轻虚弱的代谢干预措施进行分析和探讨，作者提出了创新干预策略的可能性——保持年轻代谢可能会减缓老年人体弱的发展。

1. 量化虚弱程度

在量化虚弱程度时，有两种方法占据主导地位，分别是虚弱表型和虚弱指数。

1.1 虚弱表型

该概念认为虚弱是一种临床综合症，其特点是身体机能出现明显的衰退迹象，评估指标为：（1）无意的体重减轻；（2）握力降低；（3）行进速度缓慢；（4）耐力差 / 能量低；（5）体力活动减少。当出现上述3种及以上明显的衰退时就被认为是虚弱者。虚弱表型与老年人疾病、跌倒、住院、残疾和死亡的增加密切相关。

1.2 虚弱指数

虚弱指数是基于潜在的健康缺陷，包括症状、功能障碍、实验室异常和疾病。用个人存在的缺陷数量除以纳入考虑范围的缺陷总数，数值越接近1虚弱程度越严重。虚弱指数得分高的老年人可以预测疾病的严重程度和死亡率。

2. 虚弱的代谢因素和后果

2.1 饮食因素与虚弱

研究发现营养不足与虚弱之间存在的必然的联系，营养不良导致肌肉流失、肌肉疏松症、体重减轻和体力活动减少，进一步导致功能减退和更严重的营养不良，这种现象被称为“虚弱循环”。虽然目前还不清楚这些因素哪一个最先出现，也不清楚周期从哪里开始，但自2001年以来，对来自不同地区的老年人队列进行大规模研究已经证明了营养摄入不足与虚弱之间的关系。另一方面，营养过剩和肥胖也与虚弱风险增加有关，这种风险的增加与高体脂有关。值得注意的是，营养不良和过剩的人群都具有骨骼肌含量低的现象，说明肌肉含量与虚弱风险之间存在着一致的联系。

2.2 代谢失调与虚弱

衰老导致的代谢失调包括营养感应失调、线粒体功能障碍、衰老和菌群失调。虚弱者存在着一些特定的代谢失调特征，例如：（1）能量代谢尤其是蛋白质代谢在虚弱者中受到明显影响；（2）有几种营养传感途径被认为与衰老过程中的虚弱有关；（3）虚弱者的血糖-胰岛素动态也会发生变化。虽然有不少研究发现了代谢失调与虚弱之间存在着千丝万缕的联系，但是对于相应的分子机制仍有待进一步的阐明。

2.3 虚弱的代谢组学研究

最近，越来越多的人开始利用代谢组学手段描述与虚弱相关的代谢物变化和特征。这种方法能够确定虚弱的特定代谢标志物，有助于提供数据证明在虚弱中出现代谢失调或变化的特定代谢途径和系统。许多代谢组学研究都发现氨基酸与虚弱之间存在关联，尤其是色氨酸经常被发现与虚弱有关。除了氨基酸，还有其他代谢标志物也被认为与虚弱有关，例如糖酵解和三羧酸循环中间产物、神经递质、肌酐和几种脂蛋白脂质等。

3. 慢性代谢性疾病与虚弱之间的关系

鉴于虚弱与代谢之间的密切联系，人们对于代谢性疾病与老年人虚弱之间的关系越来越感兴趣。慢性代谢综合征（MetS）和虚弱的关系尤其受到特别关注，MetS是一组代谢失调，中央肥胖、空腹高血糖、高血压、甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇水平低。研究发现，MetS与老年人虚弱之间的关系非常复杂，MetS的单个代谢失调都会增加老年人的虚弱程度，但是对于高龄（>80岁）的人群，MetS的代谢失调与虚弱之间的关系相对较弱，甚至没有必然的联系。除了年龄会影响MetS与虚弱之间的联系，性别可能也是一个重要因素。在任何的年龄段，老年女性的虚弱评分都要高于男性。虽然目前的研究仍然有限，人们仍然能发现MetS与虚弱之间的关系在女性中比男性中更紧密。

MetS可以增加老年人的虚弱风险，那么虚弱是否会让老年人更易换上MetS呢？其实，MetS导致身体虚弱，而身体虚弱也会为MetS的发展创造条件。氧化应激增加、慢性炎症、肌肉流失、胰岛素-葡萄糖动态变化以及心血管疾病都与MetS和虚弱的发病机制相关。

4. 代谢干预对改善人体虚弱症状的影响

许多代谢因素，包括营养不良、能量生成障碍和其他生活方式因素都是导致虚弱的原因。同样的，虚弱会对代谢产生不利影响，反过来又加剧原有的虚弱，形成恶性循环。因此，临床研究期望利用改善代谢功能来减轻虚弱的干预措施，大多数的方案是通过调整饮食或辅以运动。作者在此对部分研究策略进行了总结。

4.1 对代谢不健康者进行虚弱干预

一些研究调查了改善代谢健康的干预措施是否可以减轻代谢不健康老年人的虚弱。肥胖老年人的饮食和体育运动可以减轻体重、胰岛素抵抗指标和炎症，但对虚弱表型没有改善，这一发现在多个研究中都得到证实。但是当使用虚弱指数量化虚弱程度时，却得出了完全不同的结果。针对患有2型糖尿病的肥胖/超重老年人随机的一项为期10年的低热量摄入加增加体育锻炼计划，其虚弱评分远低于对照组。因此，虚弱表型可能不适合用于测量代谢不健康老年人的虚弱程度，虚弱指数可以捕捉到许多不同系统的健康缺陷，可能更适合检测长期多领域干预措施对这一人群虚弱状况的影响。

4.2 虚弱老年人的蛋白质补充

前面介绍到虚弱与骨骼肌减少以及蛋白质和氨基酸代谢的变化有关。针对这些不足，有研究探究了蛋白质补充剂在运动或不运动的情况下对老年人虚弱的影响。研究发现，蛋白质补充剂对有虚弱或营养不良风险的老年人的反应良好，能在一定时间内降低虚弱表型评分。另一项研究发现，蛋白质补充剂和阻力运动训练相结合，可以降低虚弱评分，这种效果在女性老年人中最为显著。因此，对于有营养缺乏风险的年老体弱者来说，补充蛋白质加上运动可以减轻虚弱。

4.3 减轻临床虚弱的其他代谢干预措施

其他代谢干预措施也有被研究，例如，L-carnitine有助于将长链脂肪酸输送到线粒体，从而刺激β-氧化增加能量的产生。有趣的是，L-carnitine补充剂能降低虚弱指数评分，增加老年人的握力，但对同一人的虚弱表型评分没有效果。此外，黄酮补充剂也可以降低虚弱受试者的表型评分。这些研究都存在一个不足，他们都没有将运动训练相结合，如果能在添加这些补充剂时辅以体育运动，对于临床研究将更有意义。其他能改善代谢的营养补充剂也显示出治疗虚弱的前景，因此也有必要开展更多的研究。

5. 对影响虚弱的干预措施进行临床前（动物）研究

将临床虚弱表型和虚弱指数应用于动物模型，是研究虚弱与代谢之间联系的重要方向。现如今，已经有非常多的研究成功在小鼠上建立合适的研究模型，虚弱表型和虚弱指数两种工具都在小鼠模型中得到应用。

5.1 针对代谢和减轻动物虚弱的饮食干预措施

大多数针对代谢失调的研究都采用了调整饮食的方法，以探索对动物模型虚弱的影响。临床前研究允许在受控环境中对饮食因素进行更多的改变，以研究其机制并了解不同的治疗方案对动物虚弱是有益的还是有害的。目前的研究包括了卡路里限制、蛋白质限制、生酮饮食和其他饮食调整。（1）限制卡路里摄入可减轻虚弱，但在较年轻时就开始采取这种干预更加有效，尤其是对雌性动物；而在晚期限制卡路里摄入可能会加剧虚弱，因为这种干预可能会导致老年动物营养不足。（2）限制蛋氨酸或组氨酸对男性的代谢更有益，但无论性别如何，这些干预措施对晚期的虚弱都没有影响。（3）生酮饮食可以改善代谢健康，但似乎不会减轻虚弱。（4）α-酮戊二酸是一种很有前景的干预措施，有可能改善老年人的健康状况并减轻他们的虚弱感。总之，越来越多的人认为，一些旨在改善代谢的饮食干预措施可以减轻动物模型的虚弱发展。

5.2 加剧动物虚弱的代谢干预措施

由于促进健康代谢的干预措施可以减轻虚弱程度，因此不利的代谢变化可能会加剧小鼠的虚弱。例如高脂、高糖、低纤维的饮食可以增加雄性小鼠的虚弱评分，即使在年轻小鼠中也是如此，而对雌性小鼠没有影响。这表明，代谢不健康的饮食会增加雄性小鼠的虚弱程度，而雌性小鼠可能对高脂肪饮食对虚弱程度的影响有抵抗力。此外，还有人研究发现，下丘脑中mTORC信号的缺失导致体重增加、葡萄糖稳态受损，并最终导致儿童时期体质变得虚弱。

5.3 药物/遗传干预措施改善动物代谢和虚弱程度

模仿卡路里和饮食限制的有益代谢的药物干预措施可能有助于单独或与生活方式干预结合来对抗虚弱。除了药物干预，还有研究探讨了遗传干预对小鼠虚弱的影响。瞬时表达Yamanaka因子Oct4、Sox2和Klf4对部分表观遗传学重编程可以鉴定高龄雄性小鼠的虚弱评分并延长寿命。这表明部分重编程可能是未来干预衰老中虚弱和代谢失调的一个有希望的重点领域。

6. 总结

本文总结了代谢与虚弱之间的显著联系，从虚弱时增加的单个代谢物水平，到可改善虚弱结果的代谢干预措施。虚弱会导致特定代谢途径失调，包括氨基酸代谢和葡萄糖-胰岛素动力学。饮食因素（包括营养过剩和营养不足）与虚弱密切相关，营养不良会加剧虚弱，而虚弱又会加剧营养不良，两者循环往复。虚弱对代谢性疾病的影响也存在类似的正反馈循环，代谢综合征会增加虚弱的风险，反之，虚弱也会增加与代谢综合征相关的不良后果的风险。要了解这些关系的具体因果机制，并确定针对代谢失调或虚弱的最佳干预策略，还需要进行更多的研究。

作者认为研究干预措施对个人健康分子特征影响的新策略可能对治疗虚弱方面有所帮助，个性化方法可能会对现有的干预措施起到补充作用，从而改善代谢健康，减轻老龄人口的虚弱状况。同时，作者指出如果在年轻人中开始限制饮食，可能会预防虚弱，但如果在虚弱的老年人中开始限制饮食，则可能会加重而不是改善虚弱。而性别因素在考量各种干预措施的效果时也可能起着重要作用，不可忽视。总的来说，探索新的多领域干预措施以保持年轻的代谢水平，是临床前机理研究和人体干预试验的一个前景广阔的领域。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.012

参考文献

1. Lo ́pez-Otı ́n, C., Galluzzi, L., Freije, J.M.P., Madeo, F., and Kroemer, G. (2016). Metabolic control of longevity. Cell166, 802–821.

2. Longo, V.D., and Anderson, R.M. (2022). Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell185, 1455–1470.

3. Lo ́pez-Otı ́n, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., and Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243–278.

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5. Palmer, A.K., and Jensen, M.D. (2022). Metabolic changes in aging humans: current evidence and therapeutic strategies. J. Clin. Invest.132, e158451.

6. Howlett, S.E., Rutenberg, A.D., and Rockwood, K. (2021). The degree of frailty as a translational measure of health in aging. Nat. Aging1, 651–665.