左旋肉碱缓释微囊粉及其制备方法与流程
本发明涉及具有控释效果的左旋肉碱产品及其制备方法。
背景技术：
左旋肉碱(l-carnitine)为肉碱系季胺(3-羟基-a-三甲基-氨基丁酸)，化学名为(3r)-(-)-3-羟基-4-三甲铵丁酸(β-羟基-γ-氨基丁酸)，又称l-肉碱、左卡尼汀、肉毒素或维生素bt。当ph为中性时，左旋肉碱以内酯的形式存在，呈白色结晶粉末状，极易吸潮，略有特殊腥味，为两性化合物，稳定性较好，可在ph3～6的溶液中放置一年以上，能耐200℃以上的高温。
左旋肉碱广泛存在于动植物、微生物体内，是微生物、动物及植物的基本成分之一。研究表明，左旋肉碱是一种天然存在的类维生素的营养素，可促使脂肪转化为能量，具有多种生理功能，如调节线粒体内酰基比率、促进脂肪酸β-氧化、排毒、抗疲劳等作用。在流行的低脂高碳饮食以及高压力工作环境下，每天从膳食中摄入的左旋肉碱不到50mg，而为使身体达到理想的健康状态，普通成人每日膳食应不少于500mg。事实上，只靠人体合成和普通饮食来源目前还不能达到最理想的肉碱摄入水平。
由于左旋肉碱吸湿性太强、易结块变质特性，市场上很少直接售卖左旋肉碱纯品。目前市售的左旋肉碱产品主要是左旋肉碱盐或其衍生物，如左旋肉碱酒石酸盐，左旋肉碱富马酸盐，左旋肉碱盐酸盐，乙酰左旋肉碱等。或者是以乳品、啤酒、饮料、泡腾片、胶囊和咖啡等形式销售。现如今左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。因此亟待开发新的左旋肉碱技术和产品，来满足不断增长的市场需求。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种膳食补充剂，该制剂应当能够缓慢、持续地释放游离左旋肉碱供人体吸收。为此，本发明首先提供一种左旋肉碱缓释微囊粉的制备方法，包括如下步骤：
①将壁材投入乙醇中溶解配制成固含量为13％的均匀包衣液i；所述的壁材是缓释阻滞剂和增塑剂按照质量比10～15:0.5～0.75的混合物；
②用包衣液i对芯材在流化床中进行包衣，所述的芯材是左旋肉碱；流化床中物料温度为43～44℃，风量15～35m3/h，热烘15～20min，制得左旋肉碱缓释微囊粉。
上述方法所制备得到的左旋肉碱缓释微囊粉外观形貌为白色粉末状颗粒，具备优良的防潮性，平均粒径分布在250nm～75nm，产品流动性优秀；产品中左旋肉碱含量应当85％～90％；口服测试结果显示，能够缓慢、长效释放游离左旋肉碱供人体吸收，体外溶出度检测在释放介质中1/2h40％以下，2h70％以下，4h80％以上，适合以胶囊、片剂或固体饮料等任何形式服用，并可应用于颗粒剂、粉剂、丸剂、片剂、锭剂或胶囊剂。且制备工艺过程简单温和，不涉及化学反应及环境污染，无损左旋肉碱的结构和生理活性，整个过程绿色环保，耗能低，利于产业化生产。
基于此，本发明另一方面的目的也在于提供由上述方法制备得到的左旋肉碱缓释微囊粉。
具体实施方式
本发明提供一种左旋肉碱缓释微囊粉及其制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
①将壁材投入乙醇中溶解配制成固含量为13％的均匀包衣液i；所述的壁材是缓释阻滞剂和增塑剂按照质量比10～15:0.5～0.75的混合物；
②用包衣液i对芯材在流化床中进行包衣，所述的芯材是左旋肉碱；流化床中物料温度为43～44℃，风量15～35m3/h，热烘15～20min，制得左旋肉碱缓释微囊粉。
上述方法的描述中，所述的壁材与芯材的质量比优选为10～15:85～90。
具体实施方式中，所述步骤①中的缓释阻滞剂选自羟丙基甲级纤维素、硬脂酸、巴西棕榈蜡、丙烯酸树脂、乙基纤维素，甲基纤维素、渗透性丙烯酸树脂中的一种或者任意多种的混合物。更优选乙基纤维素。最优选粘度为4～20mpa.s的乙基纤维素。最优选粘度为4mpa.s的乙基纤维素。在该实施方式中，充分利用乙基纤维素的成膜型好及无毒副作用等特点，调整获得适当的比例及粘度，采用流化床包衣工艺，使其形成具备一定溶出速度的左旋肉碱颗粒。颗粒结构为乙基纤维素均匀包裹在左旋肉碱原料表面，当颗粒在水中分散时，由于乙基纤维素的包埋能够控制水分逐渐渗透进入颗粒内部，获得缓慢、持续地释放游离左旋肉碱的产品特性。4h以上缓慢释放能够延长吸收时间提高生物利用度。
具体实施方式中，所述步骤①中的增塑剂选自中链甘油三酯(mct)、癸二酸二丁酯、油酸、甘油、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、蓖麻油中的一种或任意多种的混合物。优选中链甘油三酯(mct)。
具体实施方式中，所述的芯材、缓释阻滞剂和增塑剂的质量比为85～90:15:0.75。
下面结合实施例对本发明的内容作进一步说明，但不应的理解为对本发明任意形式的限定。如无特殊说明，无特殊说明，本发明中所述的中链甘油三酯购自ioi型号为60/40。
本发明采用体外溶出度实验模拟左旋肉碱在肠道内的溶出过程，实验方法如下：参照usp〈711〉dissolution及《中国药剂学实验》为依据进行释放度测定，溶出介质为水，转速为75r/min，温度为37℃±0.5℃，于溶出1/4h、1/2h、3/4h、1h、2h、3h、4h取样过滤，采用高氯酸滴定，并迅速补充同温等体积溶出介质。
左旋肉碱的含量和溶出度测定方法参照gb/t《gb25550-2010》。
本发明所述的“缓释”可视为基本等同于下列术语：连续释放、控制释放、延缓释放、持续释放、逐渐释放、长期释放、程序释放、延长释放、成比例释放、拖延释放、迟缓、缓慢释放、间隔释放定时释放、延缓作用、延长作用、分时作用、长效、延效、缓慢作用、持续作用、持续作用等。
实施例1：左旋肉碱缓释微囊粉a及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉a
1)将乙基纤维素(粘度20mpa.s)150g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液ia；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中；
3)采用包衣液ia对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在43～44℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉a。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉a进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉a中左旋肉碱的含量为85.0％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例2：左旋肉碱缓释微囊粉b及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉b
1)将乙基纤维素(粘度20mpa.s)108.8g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液ib；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液ib对左旋肉碱原料进行包衣，物料温度控制在40～41℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉b。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉b进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉b中左旋肉碱的含量为85.1％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例3：左旋肉碱缓释微囊粉c及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉c
1)将乙基纤维素(粘度20mpa.s)108.8g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液ic；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液ic对左旋肉碱原料进行包衣，物料温度控制在45～46℃，风量15～35m3/h热烘15～20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉c。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉c进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉c中左旋肉碱的含量为85.0％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例4：左旋肉碱缓释微囊粉d及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉d
1)将乙基纤维素(粘度4mpa.s)150g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液id；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液id对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在43～44℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉d。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉d进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉d中左旋肉碱的含量为85.0％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例5：左旋肉碱缓释微囊粉e及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉e
1)将乙基纤维素(粘度4mpa.s)150g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液ie；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液ie对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在41～42℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉e。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉e进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉b中左旋肉碱的含量为85.0％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例6：左旋肉碱缓释微囊粉f及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉f
1)将乙基纤维素(粘度4mpa.s)150g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液if；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液if对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在45～46℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉f。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉f进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉f中左旋肉碱的含量为85.7％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例7：左旋肉碱缓释微囊粉g及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉g
1)将乙基纤维素(粘度7mpa.s)150g、中链甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均匀包衣液ig；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液ig对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在43～44℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉g。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊g进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉g中左旋肉碱的含量为85.4％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
实施例8：左旋肉碱缓释微囊粉h及其评价
1、制备左旋肉碱缓释微囊粉h
1)称取乙基纤维素水分散体600g(固含量25％)，取得均匀包衣液ih；
2)称取左旋肉碱原料1000g倒入流化床中
3)采用包衣液ih对左旋肉碱原料进行包衣，流化床中物料温度控制在43～44℃，风量35m3/h热烘20min左右获得左旋肉碱缓释微囊粉h。
2、对上述1所制备的左旋肉碱缓释微囊粉h进行评价
采用高氯酸滴定，测得左旋肉碱缓释微囊粉h中左旋肉碱的含量为85.0％；
溶出度检测在0.1m盐酸900ml中溶出4小时，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小时采集样品，采用高氯酸滴定检测释放度结果(如表1所示)。
表1
从表1可以看出，相比原料数据显示，左旋肉碱缓释微囊粉a～h均表现出4h以上的持续释放的特征。但对比实例a、实例b及实例c，确定在物料温度为43～44℃时，为产品最优工艺。对比实例a、实例d、实例g与实例h；实例b与实例e；实例c与实例f，确定乙基纤维素(粘度4mpa.s)为最优配方。
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