Nature子刊：梁兴杰团队开发IL
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。自2017年以来，FDA已批准了6款CAR-T细胞疗法，用于治疗几种血液类癌症。
虽然CAR-T细胞疗法显示出了令人印象深刻的癌症治疗效果，但细胞因子释放综合征（CRS，也叫做细胞因子风暴）导致的危及生命的并发症为严重阻碍了其更广泛的应用。
2023年9月11日，国家纳米科学中心梁兴杰研究员、吴雁研究员团队合作，在Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel 的研究论文。
该研究开发了一种结合了促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的抗体的温敏性水凝胶，在CAR-T细胞输注前皮下注射，能够在细胞因子风暴（CRS）期间显著降低IL-6的水平，从而预防细胞因子风暴这种可能导致严重后果的副作用，同时还保持了CAR-T细胞治疗的抗肿瘤疗效。
此外，注射的水凝胶在冰敷冷却后会发生凝胶-溶胶状态装欢，从而可被注射器轻松取出。
细胞因子风暴（CRS）的特征是IL-6、TNF-α等细胞因子水平急剧升高，从而引起高热、体重减轻、器官功能衰竭等一系列症状甚至是死亡。临床上通常采用糖皮质激素抑制CRS，但这种激素不仅能抑制CRS，还能抑制CAR-T细胞活性及患者的免疫系统。
越来越多的研究表明，某些免疫细胞，特别是巨噬细胞和单核细胞，参与了严重的CRS和神经毒性。这些细胞是包括 IL-6 在内的毒性细胞因子的主要来源。
IL-6在CRS的发生、发展和治疗中发挥重要作用，是导致患者因CRS发生生命危险的主要原因。
IL-6R/IL-6阻断抗体，例如siltuximab（IL-6抗体）和tocilizumab（IL-6受体抗体）已被广泛用于治疗CRS。然而，目前的IL-6R/IL-6阻断抗体策略面临以下挑战：
1、这些抗体很容易从体内清除。
2、全身性引入阻断抗体一般会引起高尿酸血症、呼吸道感染、肝毒性等不良反应，许多临床研究显示，tocilizumab不能控制迟发性神经毒性，甚至可能加重神经毒性。
3、目前临床上的CRS管理策略需要持续监测CAR-T细胞输注后的细胞因子和CRS相关症状。任何延误IL-6R/IL-6阻断抗体的使用都会导致严重的毒性反应，包括器官衰竭甚至患者死亡。
美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）定义了CRS分级系统并提供了干预指导，但是，根据已经发生的症状的严重程度给予相应的干预措施，即使及时干预，当发现CRS时也可能已经对患者造成了永久性损害。而在CRS发生前给予IL-6R/IL-6阻断抗体会影响体内正常的IL-6水平。
到目前为止，仍很难准确预测患者是否会发生CRS、何时会发生CRS，以及其严重程度。因此，迫切需要探索可在给患者CAR-T细胞输注前应用的新疗法，以预防CRS的发生。在这项研究中，研究团队开发了一种IL-6海绵（IL-6 sponge，IL-6S），通过将IL-6特异性抗体化学偶联到温敏性水凝胶上制成。用于预防CAR-T细胞诱导的细胞因子风暴（CRS）。 
IL6S可预防CAR-T细胞诱导的细胞因子风暴及相关不良反应在CAR-T细胞输注前给予IL6S，可实时捕获细胞因子风暴（CRS）期间异常升高的IL-6。IL6S还能预防包括高死亡率、体重减轻和低血压在内的CRS相关 症状，而它不影响CAR-T细胞的抗肿瘤效果。
此外，在注射部位进行冰敷冷却后，水凝胶会发生凝胶-溶胶状态转换，可以使用注射器轻松地取出。
这种基于水凝胶的IL-6海绵策略将对细胞因子风暴（CRS）的治疗从传统的抗体阻断缓解转化为有效的预防，具有开发更安全的CAR-T细胞疗法的潜力。
题图为论文通讯作者、国家纳米科学中心梁兴杰研究员
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