营养与健康所发现乳酸参与调控肥胖导致的胰岛素抵抗
近日，中国科学院上海营养与健康研究所研究员陈雁团队在Diabetes上在线发表题为Lactate is a key mediator that links obesity to insulin resistance via modulating cytokine production from adipose tissue的研究论文。肥胖导致的胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个最主要特征，但其机制有待进一步阐明。该工作深入研究了脂肪组织的乳酸代谢，通过敲除或抑制脂肪的乳酸转运蛋白MCT1的小鼠和细胞模型，发现乳酸是影响肥胖导致的胰岛素抵抗的重要分子，提示调控乳酸代谢可能是潜在的糖尿病治疗靶点。
乳酸是糖酵解产生的终产物，是体内常见的代谢中间产物，同时也被认为是参与调控多种细胞功能的信号小分子。近年来的一些研究还揭示了乳酸是体内重要的能量载体，认为循环中的乳酸是体内大多数器官代谢的首选能量来源。脂肪组织承担了机体静息状态下50%以上的乳酸产生，并且乳酸也被发现能够调节脂肪组织中的脂肪分解和产热等过程。肥胖过程中由于脂肪组织缺氧信号的激活，脂肪组织会产生更高水平的乳酸。但是，现有研究对肥胖过程中脂肪组织的乳酸积累发挥了什么功能所知甚少。
该研究团队对脂肪细胞高表达的单羧酸转运蛋白MCT1进行研究，这是体内最主要的乳酸转运蛋白。通过构建了脂肪组织特异性敲除MCT1的小鼠以及利用细胞水平上的研究，发现脂肪组织中MCT1主要介导细胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂饮食诱导的肥胖模型中不会显著影响体重，但是小鼠发生了更严重的胰岛素抵抗。对该表型进一步的研究发现，敲除MCT1会导致脂肪组织的促炎巨噬细胞的浸润增加，最终导致肥胖小鼠发生严重的系统性炎症。分子机制研究发现，MCT1敲除导致脂肪细胞中乳酸累积增加，脂肪细胞的凋亡信号被激活，并影响到脂肪细胞分泌的炎性细胞因子。分泌的炎症因子募集了巨噬细胞并通过巨噬细胞进一步放大了炎症信号，最终加重全身的胰岛素抵抗。
该研究揭示了肥胖过程中脂肪组织的乳酸代谢是联系肥胖和胰岛素抵抗的关键分子，为该领域研究提供了新思路，提示若通过干预脂肪组织的乳酸代谢，或许可以阻止肥胖带来的糖尿病，实现“胖而健康”。
乳酸对肥胖导致胰岛素抵抗的影响
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