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衰老、肥胖时，代谢如何改变？《细胞》子刊全新概念展示代谢动态变化

泰然健康网
2024-12-25 09:05

▎药明康德内容团队编辑

衰老与肥胖是两个受到广泛关注，同时存在密切关联的健康问题。衰老过程中往往伴随着体重增加，而肥胖加速随着衰老而来的各种慢性并发症。衰老与肥胖受到遗传、环境、饮食、生活方式等多种因素的影响，最终演变出对营养环境不适应的代谢反应。然而，如何表征该过程中的代谢变化却是学界的一项挑战。

衰老的一个标志是代谢灵活性（metabolic flexibility）的下降，这个概念描述了细胞、组织在利用碳水化合物或脂肪酸这两类能量来源之间转换的能力。代谢灵活性很好地描述了不同状态下离散的代谢差异，但不足以展现代谢的动态变化，尤其是在环境或营养状态出现波动时，机体作出响应随后恢复到代谢稳态的能力。

在研究衰老与肥胖过程中，如何更好地描述代谢的动态变化？在一项发表于《细胞-代谢》的研究中，杜克-新加坡国立大学孙磊教授团队和美国哥伦比亚大学强力教授团队合作给出了答案。研究团队提出了一个名为“代谢弹性”（metabolic elasticity）的全新概念，并为理解衰老和肥胖中的代谢机制、更有效地治疗代谢性疾病提供了全新洞见。

代谢弹性这一概念用于描述机体响应能量平衡的紊乱，并从中恢复至基准状态的能力。由于代谢弹性取决于代谢相关基因表达的弹性，为了追溯基因与分子层面的变化，研究人员进一步定义及开发了一种基因弹性分数（Gene Elasticity Score, GElaS）。GElaS可以定量化描述脂肪、肝脏、肌肉等代谢器官中特定基因在代谢动态中的应对及恢复能力。

研究人员将这套系统分别应用于小鼠和非人灵长类动物中，证实GElaS不仅可以展现出主要代谢器官动态适应代谢变化的能力，还能呈现生物个体的代谢动态变化。

在代谢弹性生理意义的基础上，这个概念在衰老与肥胖中是否具有病理意义呢？研究人员对衰老过程中的小鼠进行了进一步研究，发现代谢弹性以及基因表达弹性均明显受损。值得一提的是，代谢弹性在肥胖中同样受损，而且与衰老中的受损高度重合，为统一衰老和肥胖机制提供了一种新的可能。

间歇性禁食是一类受到广泛关注的代谢干预策略，需要以一定的周期交替禁食与再进食。多项研究已经揭示了间歇性禁食对于改善代谢功能的有效性。研究人员也发现，间歇性进食可以显著提高代谢弹性。这不仅从另一个方面证实了代谢弹性的生理和临床意义，也提示了可以从代谢弹性的角度来重新理解间歇性进食的作用机制。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在分子层面，研究人员通过对不同基因GElaS的分析，揭示了调控基因弹性的转录因子。其中，脂肪组织中核受体蛋白PPARγ的失调是基因弹性下降的关键因素。

PPARγ是决定脂肪细胞发育和功能的因子，也是重要的糖尿病药物靶点。噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione, TZD）激动剂是目前最强的胰岛素增敏剂，其正是通过调节PPARγ受体以提升对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗，从而起到降血糖的效果。不过，TZD可导致骨质流失、心脏肥大等严重的副作用，因而在临床上被限制使用。

出于PPARγ与代谢弹性的关联，研究人员想到，或许可以基于代谢弹性，为TZD找到最佳的使用窗口。作者设计了一项TZD和间歇性禁食在衰老小鼠中的协同作用实验。结果，在进食状态下通过TZD激活PPARγ，可以增加代谢弹性，改善胰岛素抵抗；相反，饥饿情况下激活PPARγ反而会恶化胰岛素抵抗。这一系列实验说明，进食情况下服用TZD避免了其常见的副作用。