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肾脏病磷代谢紊乱的机制和防治

泰然健康网
2024-12-25 09:26

一、正常磷代谢正常人体含磷量为10g/kg，其中绝大多数(85%)与钙结合在骨骼，14%在其他组织的细胞内，1%存在于细胞外液，极少量（约占总体重0.03%)在血浆。血磷绝大部分以无机盐形式存在，浓度为0. 81~1.45mmol/L(2.5~4.5mg/dl)；仅15%的磷酸盐与蛋白相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大。正常成人每天饮食摄入1~1.5g的磷，磷的吸收部位主要在空肠，吸收率是65%~70%。经肠道吸收后的磷进入细胞外液，进出组织、细胞和骨骼，参与各种代谢。机体磷的排泄主要通过肾脏，肾小球滤过的磷85%~95%能被近曲小管重吸收，肾脏重吸收磷的总量可根据身体需要而改变。正常磷代谢如图1所示。钠磷协同转运子（NPC)是决定小肠和肾脏磷转运的共同细胞通道，分为三种亚型，即I型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中Npc-Ⅱ又分为a、b、c三种，Ⅱa型表达在肾脏近端小管的刷状缘，Ⅱb型表达在小肠的刷状缘，两者均是特异性的钠离子依赖的磷吸收通道，是生理调节的靶目标。血磷的短期调节主要受到饮食中磷含量、甲状旁腺素(PTH)和活性维生素D[1，25(OH)2D3]的影响，它们均可通过改变肾小管上皮细胞或肠上皮细胞NPC的数目而调节磷平衡。很早以前就有学者猜想存在一种专门的磷调因子，并将其命名为“phosphatonin”，近来有证据显示成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)就是一种重要的磷调因子。 FGF-23由骨骼合成和释放，能抑制肾脏近端小管NPC-n表达，减少1，25(0H)a的合成，从而而影响磷代谢。二、慢性肾脏病患者磷代谢异常 (一)高磷血症的产生在慢性肾脏病（CKD)患者中，矿物质代谢可发生明显改变，高磷血症是最常见的并发症之一。早在CKD2期的患者中，磷储留已经出现，并且成为继发性甲旁尤的发病基础；CKP3期时，血浆PTH水平开始升高，通过抑制肾小管钠磷转运子Ⅱa、Ⅱc型表达，减少1，25(OH)2D3的合成，维持血磷和血钙的水平在正常范围；CKD4期时，随着有效肾单位减少，肾小管对PTH的反应能力下降，肾脏对磷的排泄发生障碍，磷开始在体内积蓄，出现明显高磷血症；CKD5期，尤其是血液透析患者，高磷血症已经普遍存在。近年越来越多证据表明FGF-23也参与了CKD患者血磷调节，甚至与低1，25(OH)2D3、继发甲旁尤有关。其实，早在高磷血症出现之前，CKD患者就有血FGF-23的升高，随着肾小球率过滤（GFR)的下降，FGF-23水平逐步升高。当GFR高于80ml/min时，血清1，25(OH)2D3；水平和肾小管磷的最大重吸收率与血清FGF-23呈负相关；当GFR低于30ml/min时，血FGF-23水平已经很高。由于FGF-23能够抑制1a羟化酶的活性，它可能是1，25(OH)2P3降低的原因，也可能是继发性甲状旁腺功能尤进的早期致病因子。然而，关于FGF-23升高的原因尚不明确，可能与肾脏清除减少、长期维生素D治疗、高血磷等多因素有关。在多数透析患者中，血清FGF-23的浓度已超过正常人的100多倍，并且是透析患者心血管事件及死亡率的独立危险因子。慢性肾脏病患者磷代谢如图2所示。最新透析预后与实践模式研究（POPPS)(IV)显示在11个西方国家中大约20%-40%的血液透析患者存在高磷血症（血磷>1.78mmol/L)，在大多数发展中国家高磷血症的控制更不理想。根据上海市透析登记报告，近五年来上海地区血液透析患者高血磷的患病率逐年增加，从2006年的44%上升至2012年的58.7%，故高磷血症是当今中国肾脏病医生所面临的严峻挑战。 (二）高磷血症的危害众所周知，在CKD患者中高磷血症可以产生一系列危害。首先，高磷血症可以促进继发性甲旁尤的发生，目前确切的机制并未阐明。以往研究认为高磷与钙结合后沉积于骨和软组织，从而降低血钙，同时高磷抑制肾脏1a羟化酶的活性，降低血1，25(OH)2D3水平，故高磷血症可通过低钙及低1，25(OH)2D3血症间接刺激甲状旁腺细胞增殖，促进甲状旁腺功能尤进。复旦大学附属华山医院研究团队近期的研究表明，高血磷可直接诱导甲状旁腺细胞中花生四烯酸代谢的关键酶-环氧化酶2的高表达，进而激活下游的前列腺素代谢通路，直接导致甲状旁腺功能尤进和细胞增生，而阻断环氧化酶2对甲状旁腺功能尤进具有明显的治疗作用。其次，高血磷血症可影响骨代谢。高血磷血症可能抑制破骨细胞上NPC活性导致骨重塑减低，造成低动力性骨病；高血磷血症也可能抑制成骨细胞NPC的活性，导致骨矿化减低；另外高血磷血症可抑制活性维生素D合成，间接影响骨代谢。点击查看原图其三，高磷血症可加重心血管及软组织钙化。其机制不仅包括磷的被动沉积，也包括直接促进血管平滑肌细胞发生钙化及凋亡。复旦大学附属华山医院研究团队在临床上应用二维斑点追踪成像能定量评价血液透析患者左室心肌的运动和应变功能，发现高血磷与心肌病变和钙化密切相关。通过回顾性研究该团队还证实血液透析患者血磷波动是冠脉钙化程度的独立危险因素。因此，稳定地控制血磷可以减少肾病患者血管钙化、改善心肌病变，从而降低心血管事件的发生率和患者死亡率。一项对22937例的血液透析患者队列研究表明，连续1年维持血磷在正常水平可降低38%的死亡风险。三、高磷血症治疗策略（一）高磷血症的传统治疗方法与以往的肾脏病患者生存质量（K/DOQI)指南相比，最新的改善肾脏病全球预后（KPIGO)指南对于高磷血症的控制提出了更严格的要求。建议对于CKD3期患者，血磷每6-12个月监测1次；CKD4期患者，每3~6个月监测1次；CKD5期的患者，每1~3个月监测1次。当生化指标出现异常或开始肾性骨病治疗后，应适度增加监测频率。对于CKD3~4期的患者血磷水平应控制在正常范围内（0.81~1.45mmol/L)，CKD5期患者血磷应尽量接近正常范围。那么应该如何控制血磷呢？传统的办法主要包括以下几个方面： 1. 重视限磷饮食：一般提倡患者在CKD2期开始限磷饮食，但患者依从性很差，国外资料表明仅有31%~35%的患者能够配合治疗。只有当患者进入CKP3期以后，限磷饮食才比较容易实施。然而对于巳经进入维持性透析的患者，为避免出现营养不良，K/DOQI指南推荐蛋白质摄入量应达1.2g/(kg•d)以上，按照平均每克蛋白质含15mg磷计算，对于60kg的患者相应磷的摄入量就达到1000mg/d。而一项对30075例血液透析患者的研究表明在未服用磷结合剂的情况下0.9g/(kg_d)的蛋白摄入就不可避免高磷血症的发生。因此，究竟多少蛋白的摄入量才适合血液透析患者目前仍有争议。只有在营养师的指导下，摄入含磷低的优质蛋白质同时减少食品添加剂摄入才有可能降低低蛋白血症及高磷血症的发生。 2. 应用磷结合剂：磷结合剂可减少磷从肠道的吸收。含铝磷结合剂因有严重的副作用（如骨软化病、脑病、贫血等）已不推荐常规使用。碳酸钙是目前中国市场上使用最广泛的磷结合剂，醋酸钙螯合磷的能力比碳酸钙高，但醋酸钙的胃肠道反应发生频繁，患者的依从性不如碳酸钙，该类药物都有增加血钙的风险，在使用活性维生素D治疗时尤为显著。当患者反复出现高钙血症、血管钙化、低动力型骨病及低PTH血症时，不推荐使用含钙的磷结合剂。新型磷结合剂盐酸司维拉姆是一种阳离子聚合物，其降磷效果与含钙磷结合剂相同，但其还有降低血脂、减少炎症、降低尿酸、减少氧化应激、改善骨病等作用，不易造成高钙血症。碳酸镧是另一种新型的磷结合剂，在胃或十二指肠和空肠均能与磷高效结合，形成不溶性的、不易被消化道吸收的镧盐，然而也有文献报道吸收的碳酸镧能沉积在肝脏、骨骼、肌肉、肾脏、大脑等，并且呈时间依赖性，因此长期服用碳酸镧的安全性仍未得到评价。点击查看原图与含钙磷结合剂相比，新型磷结合剂价格非常昂贵，其中司维拉姆需要服较大的剂量，这些均限制了其在国内临床的推广应用。国外很多临床研究显示新型磷结合剂最主要的优势是高血钙的副作用低，在降低血磷方面并没有显著超越最常用的廉价药物碳酸钙。复旦大学附属华山医院肾病科研究团队通过荟萃分析也发现盐酸司维拉姆与碳酸钙相比，在降低血磷方面没有显著差异，并且在降低血管钙化方面也没有显著差异。因此，控制血磷并不能完全依赖于新型磷结合剂。 3.强化透析：当患者进入CKD5期后，透析成为清除磷的主要方法之一。研究证明，透析前血磷、PTH水平越高、透析膜面积越大、透析频率越高、透析时间越长，每次透析治疗对于磷的清除就越多。而透析膜材料、透析缓冲液的种类、血流速度、尿素清除指数、透析液流速并不能明显影响透析磷的清除。年龄越大、血红蛋白水平越高，透析磷清除越少。国外研究报道高通量血液透析4h能清除700~1000mg磷，每周透析3次，可清除2.1-3g磷。假设透析患者每日摄入的磷为1000mg，那么每周肠道吸收磷高达4.2g，而常规每周3次，每次4h透析清除的磷远不及摄入的磷总量，可见透析除磷能力仍有限。据报道，每日短时透析（5～6次/周，1.5～2.5h/次）或每天夜间透析（5-7晚/周，每晚6-8h)能控制血磷达到目标水平，但这些治疗方法不仅受到资源的限制而且有导致低血磷的风险。复旦大学附属华山医院研究团队的一项研究发现透析废液中磷浓度在透析2h后基本维持在某水平不变，因此对于无法增加透析次数的机构，适当的延长每次透析时间也可能达到降低血磷的目的。（二）高磷血症的治疗进展总之，国内透析患者饮食磷摄入过多、新型磷结合剂的缺乏、低通量透析以及医患对高磷血症的危害及防治方法均存在认识上的不足是造成高磷血症的主要原因。复旦大学附属华山医院肾病科研究团队近十年来密切关注了这一问题，量化分析了透析患者磷代谢的各个环节，从中国实际出发推出了个体化的治疗策略，使血液透析患者高磷血症的患病率降至35%，以下是该团队的一些相关经验可供国内同行分享。首先，他们对血透患者高磷血症的原因进行了分析。通过多元回归分析，他们发现在有残肾功能(尿量大于200ml/d)的血液透析患者中，性别和GFR是决定血磷水平的独立因素；而对于丧失残肾功能的患者，血PTH、FGF-23以及每日蛋白质摄入量是决定血磷的独立因素。因此，残肾功能的有无决定了临床不同的降磷治疗方案。他们评估了残佘肾功能的除磷能力，发现血液透析患者残佘肾单位具有很强的排磷能力，在尿量介于300-900ml/d、GFR介于1.8~5.4ml/(min•1.73m2)的患者中尿磷排泄可达到300-1500mg/周，并且尿磷排泄率与FGF-23成显著正相关，故保护残肾功能是控制血磷的首要策略。对于无残佘肾功能的血液透析患者，他们开展了下列工作:（1)进行饮食磷摄入评估，通过3d饮食曰记及饮食计算器进行计算，发现血液透析患者饮食磷的摄入介于600-1400mg/d，大部分患者集中在800~1000mg/d。 (2)计算低通量血液透析的除磷量，他们根据165例每周3次、每次4h维持性血液透析患者的透析数据推导出“单次血透治疗清除磷总量”的简单计算公式:Tpo4(mmol/4h)=80.3X透析45min时透析液磷浓度（mmol/L)-0.024X年龄(岁）+0.07x干体重（Kg)+0.06X透析器对磷的清除率(ml/min)-8.14。该公式简单无创，只需在透析进行至45min时收集透析废液进行磷浓度测定，结合透析器厂家提供的透析器对磷的清除率即可估算单次4h透析清除的磷总量。该公式与收集所有透析液的金标准方法得到的结果十分接近(95%的误差不超过3mmol)。通过该公式计算发现国内常用的4h低通量血液透析对的磷清除量介于310~930mg之间，个体差异较大，平均为669.6mg。（3）假定骨骼和细胞磷代谢处于平衡状态，他们做了一个简单的计算:按照K/DOQI营养指南推荐血液透析患者每日蛋白质摄入量为1.2g/kg体重，一个50kg体重的患者每日磷摄入量约为1000mg(该院血液透析中心很多患者磷的摄入也是这个水平）。如果胃肠道吸收60%，每周有效的磷摄入量将达到4200mg。减去每周碳酸钙治疗螯合的磷550mg以及常规3次血液透析每周清除的磷2100mg，每周将蓄积1550mg磷于体内。显然，国际指南推荐的蛋白质摄入所造成的磷酸盐摄入量远远超过国内现有的治疗手段所能清除的磷，导致高磷血症难以避免。如果减少蛋白摄入会有怎样的后果呢？他们对40例维持性血液透析患者进行了4个月的前瞻性随机对照临床试验以评估限蛋白饮食对难治性高磷血症的影响，结果表明短期限蛋白饮食[0.8g/(kg•d)]合并酮酸治疗能显着降低血磷水平，改善酸中毒，并维持营养指标在正常范围内，提示中国患者可能需要制定更合适的饮食方案。复旦大学附属华山医院肾病科研究团队针对华山医院血液透析中心每一位高磷血症的患者进行了磷代谢的量化评估，寻找导致高磷血症的关键点，然后制定个体化的降磷治疗方案，尽量达到磷摄入和排泄之间的平衡，包括优化蛋白饮食、碳酸钙与新型磷结合剂联合应用、短期调整透析剂量等，对于有残肾功能的患者则注重保护残肾功能，使该中心高磷血症的发生率显著下降。个体化治疗举例：患者，女，72岁，原发病为慢性肾小球肾炎，无尿，血液透析9年，反复高磷、高钙、高PTH血症，CT示冠脉钙化，B超示甲状旁腺2个结节，最近一次化验结果显示：血磷：2.19mmol/L，血PTH：699ng/L，血钙：2.64mmol/L，目前治疗血液透析3次/周，低钙透析液（1.25mmol/L)，间断、不规律使用碳酸钙和骨化三醇，患者拒绝甲状旁腺切除手术。治疗，首先停用碳酸钙和骨化三醇治疗，通过3d饮食日记得到患者每周饮食吸收磷为4207mg，通过磷清除公式得到患者每周透析清除磷2250mg，每周磷储留为1957mg。于是，他们给予该患者1.0g/(kg•d)优质蛋白饮食，限定每天磷摄入为700mg，则每周吸收磷为2940mg，通过透析磷清除公式预计每次透析增加2h，每周透析将清除磷2931mg可与每周饮食吸收磷达到平衡。因此予患者延长每次透析时间至6h，连续2周后，测血磷：1.7mmol/L，血钙：2.4mmol/L，血PTH：870ng/L，恢复碳酸钙和骨化三醇治疗。可见个体化降磷治疗将更有针对性，可以有效迅速纠正高磷血症。总之，尽管透析患者高磷血症较难控制，但是从每个患者实际出发，综合考虑营养、药物、透析剂量、并发症等多种因素，选择合适的治疗切入点对其有效的控制还是可能的，个体化降磷治疗将是今后发展的方向。