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胰岛素抵抗的原因及机制

泰然健康网
2024-12-25 13:59

作者简介:窦梅,女,博士,研究方向:营养与慢性病。审者简介:马爱国,男,教授,研究方向:营养流行病学。基金项目:国家自然科学基金(30872103); 中国营养学会营养科研基金(CNA2007-6)

胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。单位浓度的胰岛素其细胞效应减弱,组织对胰岛素的敏感性下降,代偿性引起胰岛β细胞分泌胰岛素增加,从而产生高胰岛素血症。其实质为胰岛素介导的细胞糖代谢能力的减低。在胰岛素抵抗初期,机体通过代偿性胰岛素分泌增多可以维持血糖在正常水平,随着胰腺β细胞功能减退,当不能再产生足够的胰岛素以增强胰岛素敏感性时,葡萄糖稳态遭到破坏,就会出现葡萄糖耐量减低,以致2型糖尿病的发生。发生胰岛素抵抗的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官,如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。

胰岛素抵抗是遗传和环境因素共同作用的结果,以多个水平的缺陷为特征。其中环境因素包括肥胖、久坐和衰老等。

绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果,主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。

引起胰岛素抵抗的主要原因及机制

（一）肥胖

肥胖引起的胰岛素抵抗以抑制肝脏葡萄糖输出和促进脂肪组织和肌肉葡萄糖摄取的胰岛素功能受损为特点。脂肪组织的大量积聚诱发了系统的胰岛素抵抗,包括内分泌失调、炎症等。由肥胖引起的胰岛素抵抗主要原因及机制如下：

1 游离脂肪酸：

脂肪组织的功能绝不仅仅是储存中性脂肪、储存和供应能量、调节体温等,它还是一个代谢十分活跃的内分泌器官,能分泌数10种脂肪细胞因子和蛋白质因子,对身体各系统和组织有重要的调节作用。脂肪组织内分泌功能失调是肥胖导致糖尿病的重要原因。如肥胖者尤其是腹部肥胖者脂肪组织增加后更趋向于脂肪分解代谢,造成血浆游离脂肪酸(FFA)水平增高和细胞内脂质积聚。增高的FFA可以通过活化蛋白激酶如蛋白激酶K(PKK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子-κB(NF-κB)、核因子-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)等使胰岛素受体底物(IRS)的丝氨酸残基磷酸化作用增强,引起胰岛素受体底物（IRS）功能障碍,影响了胰岛素介导的葡萄糖转运,导致糖代谢障碍 [3] 。另外, 游离脂肪酸（FFA）还具有直接抑制葡萄糖刺激的胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。

越来越多的研究认为脂肪组织是胰岛素抵抗产生的始发部位。

一方面循环中游离脂肪酸（FFA）升高使脂质过度沉积,导致脂肪细胞体积增大并伴有数目增多,另一方面增大的脂肪细胞通过分泌一系列激素和细胞因子,如游离脂肪酸（FFA）、血浆纤溶酶原活化抑制剂、TNF-α、IL-6及瘦素等,引起或加重胰岛素抵抗。内脏脂肪分解形成游离脂肪酸（FFA）的能力明显高于其他部位的脂肪组织,内脏甘油三酯(TG)储存增加时,经过门静脉输送到肝脏的游离脂肪酸（FFA）增加。游离脂肪酸（FFA）升高能降低胰岛素在肝脏中的作用,减少胰岛素的清除,导致肝脏胰岛素抵抗。

骨骼肌是2型糖尿病胰岛素抵抗发生的主要部位。脂毒性参与了肌肉组织胰岛素抵抗的病理生理过程,FFA水平升高通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取量。FFA可在胰岛素信号传导的多个位点抑制胰岛素信号传递,降低骨骼肌对胰岛素的敏感性,引起骨骼肌胰岛素抵抗和糖代谢障碍,如通过PKC通路使IRS-1的丝苏氨酸位点磷酸化,降低IRS-1相关的PI3-K活性;减少GLUT-4的转位和或与胞浆的融合等,抑制葡萄糖转运而诱发胰岛素抵抗。

2 炎症反应：

研究表明,肥胖作为糖尿病的主要危险因素是一种慢性炎症状态。肥胖使体内脂肪蓄积、脂肪细胞体积增大,引起了释放入血循环中的FFA增多和到达脂肪细胞的氧量减少,二者共同作用诱导了脂肪细胞中缺氧诱导因子(HIF-1)及下游目的基因的激活和内质网应激。由此导致了脂肪细胞的死亡和特异性的炎症反应,包括促炎症反应因子如TNF-α、IL-6、C反应蛋白生成和释放增多等,通过胰岛素干扰信号传导通路引起肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗。

促炎症反应因子TNF-α——是将炎症和胰岛素功能联系起来的第一个致炎因子。研究表明,脂肪源性的TNF-α生成增多对肥胖人群胰岛素抵抗的产生有着重要的影响TNF-α可以通过直接或间接等多种途径影响胰岛素功能。直接途径包括诱导IRS-1丝氨酸磷酸化、下调IRS-1的表达 ,及降低GLUT-4的数目等。促炎症反应因子TNF-α还可以通过多种方式间接诱导胰岛素抵抗。其中最重要的就是通过刺激经多种途径激活的MAPK介导的脂肪细胞脂解作用,升高血液中 FFA水平。Gasic等发现在啮齿类动物,TNF-α诱导的Gi蛋白减少是引起脂解作用的最重要的机制。在人类,脂滴包被蛋白(perilipin)磷酸化水平升高和表达下降是TNF-α引起脂解效应的主要因素。TNF-α还可以通过诱导IL-6的生成 ,抑制加快血液中脂肪分解速度的adiponektin的合成 ,降低机体对胰岛素的敏感性。另外,促炎症反应因子TNF-α还可以通过引起脂肪组织的慢性炎症诱导胰岛素抵抗。

促炎症反应因子IL-6 ——脂肪组织是IL-6的主要分泌组织,血液中IL-6的浓度与肥胖、糖耐量减低和胰岛素抵抗成正相关 [13] 。IL-6对脂肪细胞和肝细胞的胰岛素传导具有直接作用。在脂肪细胞,IL-6使胰岛素受体β亚基和IRS-1的蛋白表达减少,胰岛素介导的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰岛素受体β亚基活性下降,同时通过下调GLUT-4的表达,抑制了胰岛素介导的葡萄糖转运和脂肪形成[14,15] 。在胰岛素抵抗人群的脂肪组织中IL-6mRNA表达上升,导致胰岛素介导的葡萄糖处理比率下降 [13]。有关IL-6在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用目前还存在争议。如有研究表明,IL-6处理3T3-L1脂肪细胞后,通过提高GLUT-1的内在活性增强了葡萄糖转运 [16] 。同时也有研究发现,IL-6可以增强静息状态下人骨骼肌细胞的葡萄糖摄取和糖原合成及葡萄糖氧化,其机制与IL-6提高信号转导物与转录激活剂3(STAT3)、AMP活化蛋白激酶K(AMPK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的磷酸化水平有关。

3 脂肪组织的异位蓄积：

随着肥胖者血液FFA水平和其他脂质的持续升高,可以导致甘油三酯等在骨骼肌和肝脏等内脏组织的异位蓄积。脂肪在内脏组织的异位蓄积既可以通过甘油三酯循环和FFA的产生影响胰岛素敏感性,也可以通过有害的细胞内途径如活性氧自由基、线粒体功能障碍或内质网应激产生胰岛素抵抗。

（二）氧化应激

高血糖、高血脂可导致线粒体产生大量活性氧簇(ROS),损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。由ROS增多引起的氧化应激在胰岛素抵抗和糖尿病晚期并发症的发生发展过程中发挥着重要作用。氧化应激引起胰岛素抵抗的分子机制为:过多的ROS可以导致丝苏氨酸激酶(如JNK、IKK、p38-MAPK)的活化 ,这些活化的激酶可以通过大量的靶点直接提高IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化水平或间接通过NF-κB介导的一系列转录事件,使机体对胰岛素的敏感性降低从而产生胰岛素抵抗。另外,氧化应激还通过抑制PI3-Kp85亚基向质膜的转运激活、阻止GLUT-4囊泡向质膜的转运及下调GLUT-4的表达,抑制葡萄糖摄取,引起胰岛素抵抗。氧化应激与脂肪的堆积和血糖升高相互关联。大量文献证实通过逆转ROS和抗氧化水平的平衡失调可以改善小鼠和人群的胰岛素抵抗状态,这使得氧化应激作为胰岛素抵抗的原因之一已经被大家认同。

（三）细胞内在机制

1 胰岛素受体底物的磷酸化和脱磷酸化发生胰岛素抵抗的关键部位是IRS,与胰岛素信号传导有关的IRS主要是IRS-1和IRS-2。IRS-1表达不足或者磷酸化异常均可导致胰岛素抵抗。研究发现,在胰岛素抵抗和糖尿病人的脂肪细胞,IRS-1的表达和酪氨酸磷酸化水平均显著降低。IRS的表达减少或磷酸化增多使其与胰岛素受体的结合能力减弱,对PI3-K的激活作用明显下降,由此妨碍了胰岛素信号传导通路下游信号的传导。其他因素,如TNF-α、FFA和细胞应激这些抑制胰岛素信号传导和诱导胰岛素抵抗的因素也可以通过激活丝苏氨酸激酶引起IRS的磷酸化抑制IRS的功能。胰岛素抵抗和糖尿病与IRS-1多态性也存在相互关联,最常见的是甘氨酸 972 ※精氨酸(Arg972) 。另外,Arg972 与肥胖病人的胰岛素敏感性下降也有关系。Arg972 可以抑制胰岛素受体的自磷酸化作用,IRS-1Arg972 变异体在培养的细胞可以导致胰岛素刺激的PI3-K和Akt活性降低 ,同时抑制葡萄糖的摄取。IRS-2在胰岛素抵抗和2型糖尿病中也发挥着重要作用。敲除IRS-1,保留IRS-2基因的小鼠出现了胰岛素抵抗症状,在其分离的骨骼肌和脂肪组织中,胰岛素诱导的葡萄糖转运减少,提示这些组织对胰岛素反应的降低与体内的抵抗状态相关,但由于β细胞代偿性分泌增强,未发生糖尿病。敲除IRS-2,保留IRS-1基因的小鼠未出现β细胞代偿性增生,较早出现了糖尿病症状。

2 线粒体功能障碍胰岛素抵抗和2型糖尿病与脂肪在肌肉和肝脏等内脏器官的异位蓄积引起的线粒体功能障碍有关。研究发现重度的胰岛素抵抗与肌肉及肝脏的高TG水平有关,这些变化伴随着线粒体功能障碍,如线粒体氧化活动和ATP合成水平的下降。过氧化物酶体增生物激活受体-γ共同激活剂-1(PGC-1)是线粒体脂肪酸氧化和ATP合成相关基因的转录因子,研究发现在2型糖尿病人年轻、较瘦并有胰岛素抵抗的后代中,PGC-1的水平下降,提示线粒体氧化磷酸化的遗传缺陷可以导致细胞内脂质的积聚。基因表达谱分析亦表明,PGC-1表达和相关基因产物的减少可以影响胰岛素抵抗和2型糖尿病人的线粒体功能。诱导和活化PGC-1可以改善线粒体功能并提高胰岛素敏感性。上述结果表明线粒体功能缺陷引起的胰岛素抵抗与细胞内脂肪酸代谢产物增多后,阻碍肌肉和肝脏细胞的胰岛素信号传导,降低其对胰岛素的敏感性有关。

3内质网应激多种因素如低氧、高血糖、化学毒物等均可导致内质网应激(ERS)。目前研究发现,ERS在2型糖尿病的胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中占据着重要地位。体外实验表明,ERS可引起包括肝脏、肌肉和脂肪等外周组织的胰岛素抵抗。Kaneto等发现ERS 能激活肌醇需求激酶-1α(IRE-1α),继而引起JNK信号通路活化。IRE-1α-JNK信号在2型糖尿病患者肝脏胰岛素抵抗中发挥了重要作用。Ozcan等利用衣霉素诱导肝细胞ERS,发现胰岛素刺激的Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制,同时IRS-1丝氨酸磷酸化增强。胰岛素受体及其下游IRS的丝氨酸磷酸化阻止了胰岛素信号的传导,从而降低了胰岛素在外周组织的敏感性,导致胰岛素抵抗。研究还发现内质网的一种分子伴侣———氧调节蛋白150(ORP150)的表达水平也可以影响肝脏胰岛素敏感性。将表达正义、反义ORP150的基因重组腺病毒分别注射入C57BL KsJ-db db小鼠体内发现,肝细胞过度表达ORP150,可以促进肝细胞内Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化,减少糖异生的关键酶。磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达,从而抑制内源性的肝葡萄糖输出,减弱ERS引起的肝细胞胰岛素抵抗。反之,抑制肝细胞的OPR150表达则降低IRS-1和Akt的磷酸化,增加磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达,导致糖异生增强和 C57BL KsJ-db db小鼠的胰岛素敏感性下降。

（四）微量元素缺乏

研究发现,微量元素如镁、铬在葡萄糖代谢过程中发挥着重要作用。胰岛素抵抗和糖尿病状态下存在着镁、铬等微量元素缺乏现象。镁作为高能磷酸化代谢途径酶的必需辅助因子参与能量代谢、蛋白质合成和调节细胞膜的葡萄糖转运。近年发现,镁与糖尿病、胰岛素抵抗关系密切。细胞内镁离子浓度太低可导致胰岛素受体酪氨酸激酶活性下降,并抑制GLUT-4的转位,引起外周组织对葡萄糖摄取能力下降。同时由于细胞内镁缺乏,对PKC的抑制作用减弱,PKC的活性增加可以通过促进IRS-1丝苏氨酸磷酸化使其与胰岛素受体结合能力下降,并抑制其对下游PI3-K的激活作用。细胞内镁缺乏还可导致细胞内葡萄糖利用降低,由此促进了外周组织的胰岛素抵抗。另外,胞内镁离子浓度的下降必然导致胞内钙浓度增加,细胞内钙离子的增加也是产生胰岛素抵抗的相关因素。低血镁与血清中TNF-α和C反应蛋白浓度升高也存在很大关联,表明镁缺乏也参与了轻度慢性炎症综合征的发生、发展,并通过这个途径导致了葡萄糖代谢紊乱。

结语：胰岛素抵抗是由多种原因共同作用导致的一种胰岛素效应缺陷状态,是2型糖尿病的主要发病机制。了解胰岛素抵抗的病因及机制对预防和干预糖尿病的发生发展具有重要意义。本文从肥胖、氧化应激、细胞内功能缺陷与微量元素缺乏4个方面对引起胰岛素抵抗的主要原因进行了综述,解决这些问题将有助于将糖尿病控制在萌芽状态,对避免或延缓糖尿病的发生发展及并发症的出现具有重要的现实意义。