营养与健康所陈雁研究组发现饥饿诱导酮体生成的新型调控机制
营养与健康所陈雁研究组发现饥饿诱导酮体生成的新型调控机制
2021年8月30日，国际学术期刊Molecular Metabolism在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组的文章” PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARα”。 该研究首次发现内质网蛋白PAQR9能通过调节肝脏细胞的转录因子PPARα的稳定性，参与饥饿诱导肝脏酮体生成和脂肪酸氧化。
饥饿和进食的交替是生命最根本的生理过程，其中可发生大量的代谢状态变化。肝脏是体内重要的代谢器官，在饥饿的过程中会响应营养缺乏信号，进行脂肪酸氧化和酮体生成，为机体提供能量。这一过程会受到转录因子的调控，其中PPARα是一个核心的转录因子，PPARα基因缺失会导致饥饿过程中脂肪酸氧化降低。陈雁研究组前期的研究已发现PPARα会通过E3泛素连接酶HUWE1的泛素化修饰介导蛋白酶体途径降解（Hepatology 2018, 68(1):289-303）。
陈雁研究组博士研究生林毅君等人通过大数据分析和动物实验发现，在饥饿状态下的肝脏中，PAQR9是下调最显著的基因之一，并鉴定出饥饿-进食过程中PAQR9的表达受到PPARγ的直接调控。通过对PAQR9基因敲除小鼠进行一系列代谢表征研究，发现敲除PAQR9不影响小鼠正常进食情况下的代谢状态，但是会显著降低小鼠饥饿情况下肝脏的酮体生成和脂肪酸氧化能力。分子机制研究发现，敲除小鼠肝脏中的PPARα，转录水平不会受到影响，但是蛋白含量会显著下降。细胞实验证实PAQR9能够降低PPARα泛素化导致的降解。进一步研究PAQR9对PPARα泛素化水平的调控机制，发现PAQR9能够和介导PPARα降解的HUWE1竞争性结合以保护PPARα不被降解。体外HUWE1敲除和体内PPARα激动剂回补实验都充分验证了PAQR9竞争性结合HUWE1保护PPARα蛋白稳定性模型的可靠性。综上所述，该研究揭示了内质网蛋白PAQR9能够通过泛素化调控转录因子PPARα的活性，揭示了一个新的肝脏脂代谢调控机制。
中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员为该论文的通讯作者，博士研究生林毅君为该论文的第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金委和科技部的资助，也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101331
图：PAQR9竞争性结合HUWE1以保护PPARα蛋白稳定性
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