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日本东北大学《自然·通讯》多孔微针水凝胶阵列贴剂产生的透皮电渗流

泰然健康网
2024-12-25 21:54

【科研摘要】

对于微创手段而言，微针阵列是突破皮肤屏障以实现有效透皮药物输送的一种有吸引力的选择。最近，日本东北大学Matsuhiko Nishizawa

教授团队报告了包含相互连接的微孔的固体聚合物基离子导电多孔微针（PMN）在改善离子电渗疗法中的应用，这是一种通过直流电通过皮肤增强透皮分子运输的技术。相关论文以题为Transdermal electroosmotic flow generated by a porous microneedle array patch发表在《Nature Communications》上。用带电水凝胶改性的PMN立刻在离子电渗疗法中带来了三个创新优势：（1）通过低侵入性刺穿高电阻角质层降低透皮阻力，（2）较大的分子通过相互连接的微孔运输，以及（3）产生电渗流（EOF）。特别是，PMN产生的EOF类似于外压诱导的流动，极大地增强了透皮分子的渗透或提取。使用猪皮样品证明了EOF辅助递送模型药物（右旋糖酐）和葡萄糖提取的效率提高。此外，通过内置的酶促生物电池（果糖/ O2电池）为基于PMN的透皮EOF系统供电也被证明是可能的完全有机离子电渗疗法贴剂。

【图文解析】

作者通过使用PMN成功产生了更大的透皮EOF，其目标是用于有效的药物输送（渗透）和ISF分析（提取）的应用，如图1a所示。离子传导性PMN通过部分破坏角质层而显着降低了透皮电阻，并且通过用含磺酸基的水凝胶进行修饰实现了从阳极到阴极方向上的透皮EOF的产生。PMN产生的EOF增强了透皮分子的渗透或提取，类似于外压引起的流动。根据皮肤组织的极性对带负电荷的水凝胶进行了修饰。水凝胶中磺酸基的密度越高，透皮EOF的流速越大。使用猪皮样品证实了EOF辅助递送模型药物（荧光标记的葡聚糖，10,000 Da）和提取葡萄糖。还证明了用酶促生物电池（果糖/ O2生物电池）驱动透皮EOF系统可探索完全有机EOF贴剂的可能构造（图1b）。

图1：通过多孔微针阵列贴剂进行的透皮电渗。

SEM图像表明PMN由大约10的聚集颗粒组成。直径为0.5µµm，约有相互连通的孔。平均直径为1.0μm。这一观察结果与基于布鲁诺尔-埃米特-泰勒（BET）理论的表面积测量对PMN内部结构的定量估计基本一致；BET图的线性区域的斜率和截距对氮气的吸附（图2b）给出了7.23 of m2/g的比表面积，对应于0.65 µm的粒径，如“方法”中所述。”。

图2：多孔微针（PMN）的结构和电学特性。

为了测量PMN本身的DC离子电阻，将PMN芯片放置在含有林格氏溶液的高导电琼脂糖水凝胶上，并通过琼脂盐桥连接到源计，以最大程度地降低接触电阻，如图2c–i所示。发现PMN芯片的电阻约为〜3kΩ，这表明大约25％的孔形成了通过PMN的连续通道，这是根据PMN的孔隙率（约50％）和林格溶液的电阻率计算得出的在PMN中（大约61Ωcm）。如图2c-ii所示，由于皮肤最外层角质层的绝缘性，受试者手臂完整的皮肤显示出明显更大且分散的电阻（0.2-5–MΩ）。尽管完整皮肤的抵抗力值取决于测量方法，湿度和身体部位的测量值，但所获得的值与先前报道的值大致一致[20,21]。重要的是，通过使用PMN，透皮电阻降低并稳定在40–150kΩ（图2c-iii），这具有很大的优势，可确保稳定，安全地产生透皮EOF。图2d显示了PMN和皮肤的直流传导系统的等效电路。角质层在MΩ范围内的大电阻决定了完整皮肤的净电阻。另一方面，PMN稳定的较低净电阻主要反映了表皮和真皮的电阻。

从图3d的SEM图像中发现，即使在0.05 M AMPS聚合后，仍能识别出PMN的多孔结构，而由0.5 M AMPS制成的PAMPS看起来可以完全填充孔。图3e说明了从图3c，d的结果推测，其中0.05 M AMPS制成的PAMPS量不足以填充孔，并导致空心微通道在其内壁上带有固定电荷，这是有效有效的合适条件产生EOF。

图3：水和小分子的传输。

大分子通过PMN的运输

图4a显示了荧光标记的模型药物（FITC-右旋糖酐，大约10,000 Da）在3.0 mA/cm2的EOF辅助下通过PMN的转运。图4b显示了葡聚糖的转移速率相对于用于修饰PAMPS的AMPS浓度的变化。与水运输中的正相关性相反（图3c），右旋糖酐（大分子）的运输在AMPS的0.05 M附近显示出一个最大峰，而在单体浓度较高的范围内几乎没有发生运输（0.5和1 M）。上述结果可以通过图4c中的插图来理解。

图4：大分子的运输。

酶促生物电池驱动的透皮EOF

用户友好的离子电渗疗法皮肤贴片需要集成轻巧，安全的电源来驱动透皮电渗疗法。酶生物电池可以将酶用作糖类等生化燃料的阳极氧化和大气中O2的阴极还原的电催化方法，对于这种用于电离子透皮贴剂的有机一次性电源来说，可以选择使用这种酶。图5a说明了PMN和果糖/O2生物电池的组合，该电池由四对阳极和阴极电极的串联阵列组成，以便通过升压电压65产生足够的经皮EOF。图5b描绘了由果糖脱氢酶（FDH）改性的柔性碳纤维（CF）阳极和胆红素氧化酶（BOD）改性的CF阴极组成的生物电池的典型性能。含0.2 containingM D-果糖的棉布。发现开路电压大约是单个果糖/O2生物电池的开路电压的四倍，最大输出电流达到0.52 mA/cm2。图5c显示了在猪皮上测得的经皮电流的典型时程，其电阻降低到大约0.1V。使用PMN时为10kΩ。观察到的电流约为0.2µmA/cm2，将产生对经皮离子电渗疗法有效的EOF（图3）。图5d显示了通过PAMPS修饰的PMN（0.05μMAMPS）促进了FITC-右旋糖酐向猪皮肤的给药。最后，在图5e中通过预浸在5.6μmM葡萄糖溶液中的猪皮肤提取了葡萄糖。使用充满PAMPS的PMN（1.5 M AMPS）。