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肿瘤代谢全景介绍

泰然健康网
2024-12-27 04:11

前言

一个世纪前，德国生物化学家Warburg首次描述了肿瘤发生与代谢失调之间的联系。为了在营养供应有限、代谢废物堆积的肿瘤微环境（TME）中竞争生长的空间，狡猾的肿瘤细胞会发生许多代谢适应性转变，倾向于产生更多的生物量，从而促进其增殖。其代谢产物不仅作为物质能量产生的基础，还能调节基因和蛋白质的表达，进而与周围环境中的细胞产生代谢串扰，影响非转化细胞的行为。随着肿瘤的生长和转移，甚至整个机体的营养分布和代谢受到影响。近期发表在《Cell Metabolism》上的综述为我们带来了肿瘤代谢方面的新发现。

葡萄糖和氨基酸的摄取失调葡萄糖是哺乳动物细胞消耗的主要碳源，在正常细胞中，葡萄糖摄取通过生长因子和位置信号调节[1]，而肿瘤细胞通常表现出从细胞外环境吸收葡萄糖的能力增强。一方面，癌症病人RTK编码基因如EGF受体 (EGFR) 、erb-b2受体 (ERBB2) 和c-Met的基因组扩增；PI3K及其负调控因子PTEN和INPP4B的突变使得细胞能自主摄取足量的葡萄糖，从而保持生长和增殖[2]。另一方面，肿瘤细胞获得侵袭性表型，以维持细胞运动所需的肌动蛋白重塑[3]。反过来，细胞外基质（ECM）成分——透明质酸可增加葡萄糖摄取和糖酵解，从而促进ATP产生来促进癌细胞侵袭[4]。此外，降低的细胞密度本身可以提高GLUT1转运蛋白的表达，增加葡萄糖的吸收和利用[5]。

肿瘤细胞向合成代谢转变。第一，糖酵解中间体葡萄糖-6-磷酸可以转移到磷酸戊糖途径(PPP)，用来合成核苷酸。第二，下游的糖酵解中间体也可作为合成代谢前体。比如果糖-6-磷酸，是葡萄糖氨基聚糖合成的基石。第三，3-磷酸甘油酸可通过磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)催化反应合成丝氨酸 (图1)。

除了葡萄糖，肿瘤细胞也增加对谷氨酰胺的摄取。肿瘤增殖会刺激血浆谷氨酰胺转运体ASCT2/SLC1A5和SN2/SLC38A5的上调，谷氨酰胺也可以在线粒体中被谷氨酰胺酶1 (GLS1)分解，这些转运体和酶都被c-myc正调控[6]。谷氨酰胺除了参与蛋白质合成外，还在细胞中发挥多种合成代谢作用（图1）。

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图1：葡萄糖和氨基酸的摄取失调

利用中心碳代谢和多种方式获得营养中心碳代谢 (CCM) 包括糖酵解途径 (EMP) 、磷酸戊糖途径 (PPP) 以及三羧酸循环 (TCA) 。传统上，TCA循环被认为是一个分解代谢过程，由于葡萄糖摄取和丙酮酸生产的增加，产生了部分碳盈余，允许TCA循环中间产物离开中心碳代谢，参与各种生物合成反应。

在参与合成代谢的细胞中，TCA循环中间产物柠檬酸从线粒体中输出到细胞质，合成脂肪酸和胆固醇。脂肪生成是一个高度消耗NADPH的过程。为了满足NADPH的供应，草酰乙酸可以转化为苹果酸重新进入线粒体，或被苹果酸酶1 (ME1)催化为丙酮酸，产生NADPH。另外，胞质中的柠檬酸转化为异柠檬酸，然后通过异柠檬酸脱氢酶(IDH1)转化为α-酮戊二酸，也可以产生NADPH。

另一种用来转移一部分TCA碳免于完全氧化的中间产物是α-酮戊二酸，它可以产生谷氨酸，作为其他几种非必需氨基酸的前体。另外，产生一个分子的脯氨酸还会消耗ATP、NADH和NADPH，进一步抑制线粒体电子负载[7]（图2）。

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图2：利用中心碳代谢参与生物合成

除了主要的低分子量营养（即葡萄糖和氨基酸），肿瘤细胞还能够利用广泛的替代营养源。一是通过“巨胞饮”（macropinocytosis）作用捕获细胞外蛋白质以恢复氨基酸[8]。二是通过受体介导的内吞作用摄取不溶性营养素，如铁和胆固醇[9]。三是利用死亡、坏死细胞碎片获取营养[10]（图3）。

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图3：多种方式获取营养

对电子受体、抗氧化和氮的高需求增殖中的癌细胞对电子受体的再生有着持续的高需求，以产生蛋白质和核酸生物合成的前体。糖酵解和TCA循环都需要 NAD+作为电子受体。肿瘤细胞具有独特的Warburg效应[11]，糖酵解活性增强，依赖于乳酸脱氢酶（LDH）从NADH中不断再生NAD+。因此，乳酸分泌是肿瘤细胞的显著特征[12]。胞质电子也能以NADH的形式通过苹果酸-天冬氨酸穿梭和甘油-磷酸穿梭运送到线粒体，以促进ETC中NAD+的再生（图4）。最近，新鉴定出线粒体NAD+转运体MCART1 （由SLC25A51编码），也可以在胞质和线粒体间传递NAD+[13,14]。

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图4：肿瘤对电子受体的高需求

上调的合成代谢加上TME的限制，使肿瘤细胞面临更高水平的氧化应激压力。因此，肿瘤细胞依靠多种抗氧化防御机制，如谷胱甘肽（GSH）系统和硫氧还蛋白（TRX）系统，保护自身免受此类氧化损伤。所以促进这些保护机制的遗传和代谢改变经常在肿瘤中发现。另外，肿瘤细胞也通过改变其代谢来应对氧化应激，以维持活性氧（ROS）清除分子的抗氧化能力。在临床前研究中，干预保护细胞免于铁死亡的代谢机制已成为一种有前景的治疗手段。

还原氮可用于大分子合成或废物转化，氮需求的增加与肿瘤增殖有着紧密的联系。癌细胞优先消耗首选生长支持氮供体——如谷氨酰胺，并在耗尽首选氮源后发展出以下适应性的节氮策略。（A）从头谷氨酰胺合成；（B）优先谷氨酸转氨为a-酮戊二酸，作为增殖细胞中非必需氨基酸合成最大化的策略；（C）从头谷氨酸合成；（D）在LKB1缺乏肿瘤中偏好CPS1介导的氨甲酰磷酸产生途径；（E）天冬氨酸用于嘧啶合成增加，与ASS1缺陷肿瘤对精氨酸输入的依赖性增加相协同（图5）。

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图5：肿瘤对氮的高需求

代谢异质性、与肿瘤微环境互作

肿瘤产生于不同的组织和细胞类型，在代谢方面会有明显的生理差异。当肿瘤细胞离开原组织并定植到其他器官时，它们可能会受到转移器官微环境的潜在限制。因此，肿瘤的代谢多样性是细胞固有的因素和遇到的代谢环境共同决定的。影响肿瘤代谢特征的因素主要有：细胞自身的致癌突变、肿瘤起源组织、定植器官的营养环境以及特定代谢物的驱动信号(图6)。

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图6：肿瘤代谢的异质性

肿瘤与微环境中多种辅助或基质细胞，如成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞互相作用。肿瘤细胞可以利用信号和代谢影响周围基质细胞的行为，诱导基质细胞参与组织修复，从而促进癌细胞的存活和发展[15]。例如，许多实体瘤由大量的癌症相关成纤维细胞（CAF）组成，这些成纤维细胞从局部组织中招募并合成ECM。在某些情况下，组织特异性CAF还可以通过合成或释放氨基酸的酮酸为肿瘤提供营养支持（图7）。总之，TME是一个复杂的代谢系统，其中多种活性细胞有助于肿瘤特异性代谢环境的形成，从而调节其细胞行为并促进肿瘤扩展。

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图7：与肿瘤微环境的代谢相互作用

肿瘤与机体代谢生态越来越多的证据表明，致癌作用受机体代谢调节的影响。比如，与肥胖、糖尿病、衰老等相关的代谢变化在促进肿瘤发生、侵袭方面起着重要作用[16]。在人群水平上，降低细胞外葡萄糖和胰岛素水平的药物，如二甲双胍，已被证明可以降低糖尿病患者的癌症发病率[17]。

此外，一些肿瘤表现出影响整个机体代谢状态的能力。肿瘤主导的全身代谢最突出的表现是恶病质[18]。最近发现，肿瘤也可能扰乱肝脏和脂肪组织中代谢基因表达的昼夜节律，影响生物体的代谢状态[19,20] (图8)。

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图8：肿瘤与机体代谢生态

总结

与肿瘤相关的代谢变化不仅维持肿瘤细胞本身的异常增殖，更迫使TME内的基质细胞、甚至整个机体的代谢平衡都发生重塑。共同促进了癌细胞的积聚和扩散，降低了免疫系统抵抗的抵抗能力，并直接升高癌症相关的致死率。通过解析肿瘤所依赖的代谢适应特征，有助于指导发现新的治疗甚至饮食干预方法，可能与现有的治疗措施（如化疗、靶向抑制剂和免疫检查点阻断）协同作用。

引用文献：

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作者：杨黎星

编辑人：Transparent

来源：医药速览 2022-08-15

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