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预混胰岛素类似物的临床应用

泰然健康网
2024-12-27 04:41

胰岛素治疗策略的选择是我国T2DM患者血糖管理的重要问题。

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　　随着居民生活方式的改变，我国糖尿病的流行趋势日益严峻。杨文英教授2010年发表在《新英格兰杂志》（NEJM）上的文章数据显示，中国成人糖尿病患病率已达9.7%，患病人数达9240万人。然而，我国糖尿病的防控现状却令人担忧。

　　调查显示，我国糖尿病的诊断、治疗和控制率普遍偏低，仅有30.1%的糖尿病患者明确诊断、25.8%的糖尿病患者接受降糖治疗，这其中仅有39.7%达到了血糖控制目标[糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%]，若不积极干预，糖尿病患病率还会继续攀升（JAMA 2013,310:948-958）。

　　大部分2型糖尿病（T2DM）患者最终都需要接受胰岛素治疗。因而，胰岛素治疗策略的选择是我国T2DM患者血糖管理的重要问题。

　　预混胰岛素类似物是我国临床常用的胰岛素制剂之一，对此，中日医院杨文英教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授就中国胰岛素的治疗现状以及预混胰岛素类似物在我国患者中的应用优势等问题进行了阐述。

从药代药效学看预混胰岛素类似物在我国T2DM患者中的应用（杨文英教授）

　　我国糖尿病患者的胰岛素起始治疗时机较晚，大量患者仍以口服降糖药物（OAD）治疗为主，且血糖控制尚未达标。2013年纪立农教授领衔的一项多中心、横断面调查研究显示，在我国，65.88%的糖尿病患者单纯接受OAD治疗，相比之下，起始胰岛素治疗的患者比例仅为33.93%，这些患者中仅26%~38%达到了血糖控制目标；此外，数据显示，即便是胰岛素应用者的血糖控制状况也是差强人意，仅26.21%达到了血糖控制目标（BMC public health 2013,13:602）。因此，杨文英教授表示，规范我国胰岛素的临床应用迫在眉睫。

我国T2DM患者病理生理学特点

　　机制分析显示，我国T2DM患者以β细胞功能受损为主，并且早相胰岛素分泌缺失显著[Chin Med J 2008,121（21）：2119]，及时补充外源性胰岛素，不仅可优化血糖控制，还有助于解除高糖毒性，保护胰岛β细胞。此外，由于早相分泌缺失严重，我国患者的餐后血糖（PPG）普遍较高。杨文英教授进行的全国糖尿病流行病学调查结果显示，与西方人相比，东方人新诊断糖尿病患者中空腹血糖未达到糖尿病诊断标准，但口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2小时血糖升高已达到糖尿病诊断标准的比例明显升高[N Eng J Med 2010,362（12）：1090]。依据患者特征，我国糖尿病的血糖干预，应尽早给予胰岛素治疗，并应特别关注PPG。

预混胰岛素类似物的药代药效学特点

　　正常生理状态下的胰岛素分泌包括基础分泌和餐时分泌两种。理想的胰岛素制剂应包含速效和长效两部分，前者快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌；后者长时间起效，模拟基础胰岛素分泌。预混胰岛素含有固定配比的餐时和基础两种胰岛素组分，因而可同时满足人体对餐时和基础胰岛素的需求。2011年国际糖尿病联盟（IDF）在《餐后血糖管理指南》中明确表示，相比预混人胰岛素，预混胰岛素类似物能更好地控制PPG。由30%速效门冬胰岛素与70%中效精蛋白结合胰岛素混合而成的预混胰岛素类似物门冬胰岛素30，具有快速吸收、快速达峰、快速恢复等特点，更接近生理性胰岛素分泌模式。与预混人胰岛素30相比，门冬胰岛素30血清胰岛素峰值出现得更早、更高，因而可更好地改善PPG[Drugs 2012,72（1）：1495]。

　　在健康志愿者中开展的随机双盲研究显示，与预混人胰岛素30相比，门冬胰岛素30吸收更迅速[0~90 min 的胰岛素浓度曲线下面积：1403 mU/（L·min）对752 mU/（L·min），P＜0.001]，达峰浓度更高（23.4 mU/L对15.5 mU/L，P<0.001），且达峰时间缩短近乎一半（60 min对110 min，P=0.001）[Eur J Clin Pharmacol 2000 Aug;56（5）：399-403]。因此，门冬胰岛素30通过模拟生理胰岛素分泌，有效解决中国患者早相胰岛素分泌缺陷和PPG升高两大问题，是符合中国患者特点的胰岛素起始治疗选择。

预混胰岛素类似物：兼顾疗效和安全性的胰岛素治疗选择（陈璐璐教授）

　　预混胰岛素能同时提供基础和餐时胰岛素，兼顾空腹血糖（FPG）和PPG控制，是适合需要使用胰岛素的糖尿病患者的治疗选择，在中国人群中积累了大量从初始到强化治疗的疗效和安全性证据。

预混胰岛素类似物起始治疗

　　研究表明，对于OAD治疗血糖控制欠佳的糖尿病患者而言，应尽早开始胰岛素治疗，不仅有助于改善血糖控制，并且安全性良好。一项平行组随机治疗达标研究，纳入321例OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始门冬胰岛素30治疗24周，结果显示，每日2次和每日3次给予门冬胰岛素30组的HbAlc分别降低2.48%和2.81%，血糖达标率（HbAlc＜7%）分别达51.3%和65.8%，且未升高低血糖发生风险（Diabetes Care 2008,31:852）。

　　大部分患者接受每日2次预混胰岛素类似物治疗可达到良好的降糖疗效。INITIATE研究中，OAD治疗控制不佳的2型糖尿病患者起始门冬胰岛素30每日2次治疗，其HbA1c的降低较起始甘精胰岛素治疗更为显著[（6.91±1.17）%对（7.41±1.24）%，P＜0.01]，且更多患者达标（HbA1c≤6.5%：42%对28%，P＜0.05；HbA1c＜7.0%：66%对40%，P＜0.001）（Diabetes Care 2005,28:260）。即使是每日1次门冬胰岛素30治疗，BIAsp-3756研究结果显示，治疗24周，每日1次门冬胰岛素30的HbA1c降低也非劣于每日1次甘精胰岛素（分别较基线下降0.78%和0.65%），两组患者HbA1c达标率相当（29.1%对30.0%），但门冬胰岛素30的血糖控制更为平稳，此外两组患者低血糖发生率无明显差异[Curr Med Res Opin. 2013,29（12）：1599-608]。

　　一些大型观察性研究也提供了大量预混胰岛素类似物起始治疗的有益证据。PRESENT研究中国区数据显示，OAD控制不佳的T2DM患者接受门冬胰岛素30治疗3个月后，HbAlc、FPG和PPG分别较基线下降2.04%、3.51 mmol/L、6.51 mmol/L（P值均＜0.01）下降幅度显着，49.4%的患者达到了血糖控制目标，并且总体低血糖事件和重度低血糖事件均有所减少[中华内分泌代谢杂志 2008,24（6）：616]。A1chieve研究中，中国地区11020例患者有77.8%选择门冬胰岛素30治疗，结果显示，门冬胰岛素30治疗24周后，2512例既往未治疗者的HbA1c达标率（＜7.0%）由基线6.9%上升至58.9%；4100例既往单用OAD治疗者HbA1c达标率由9.7%上升至54.2%，平均HbA1c降低2.5%，FPG降低3.5 mmol/L，PPG降低5.5 mmol/L。研究还显示，门冬胰岛素30在中国患者中的耐受性良好，总体低血糖和夜间低血糖事件均有所降低，且未见体重明显增加[中华糖尿病杂志 2012,4（10）：607]。

胰岛素治疗方案转化

　　在A1chieve研究中，1191例既往已应用预混人胰岛素联合或不联合OAD治疗的患者，在纳入研究后转为门冬胰岛素30治疗24周，HbA1c达标率上升36.6%，平均HbA1c降低1.7%、FPG降低2.2 mmol/L、PPG降低3.1 mmol/L；238例在纳入研究前接受基础胰岛素治疗患者[158例为甘精胰岛素；80例为中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH胰岛素）]转为门冬胰岛素30治疗，HbA1c由基线9.0%降至7.1%，FPG和PPG分别下降2.3 mmol/L和3.7 mmol/L（《中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议论文汇编》2012）。研究提示，中国患者无论是起始还是从其他胰岛素方案转为门冬胰岛素30治疗，血糖均可得到全面改善。

胰岛素强化治疗

　　胰岛素强化治疗是T2DM降糖达标的重要策略。研究显示，中国患者接受门冬胰岛素30每日3次治疗后HbA1c达标率为65.8%，优于每日2次门冬胰岛素30治疗（51.3%），两组患者的夜间低血糖发生率和体重改变无显著差异（Diabetes Care 2008,31:852-856）。李焱等在T2DM患者中比较了门冬胰岛素30每日3次、基础-餐时胰岛素类似物和基础-餐时人胰岛素三种强化治疗方案的疗效，结果显示，门冬胰岛素30组与两个基础-餐时胰岛素治疗组在血糖控制上的疗效和安全性相当，但门冬胰岛素30每日3次的强化治疗方案更为简单便捷（中华内分泌代谢杂志 2008，24:62-622）。

　　《中国T2DM防治指南》2010版首次将预混胰岛素类似物每日3次方案纳入胰岛素强化治疗方案的选择中。2013年《中国T2DM防治指南》在保留上述推荐的基础上，对胰岛素治疗路径进行了更为明确的推荐，提出HbA1c＞9.0%或FPG＞11.1 mmol/L 的新诊断T2DM患者可进行短期胰岛素强化治疗，可选方案包括MDI、CSII或预混胰岛素每日2次或3次。

（本文内容转自中国医学论坛报《循环周刊》第一期（2015-3-19）《预混胰岛素类似物在中国患者中的治疗地位》）

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