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地特胰岛素：理想的基础胰岛素类似物®医学论坛网

泰然健康网
2024-12-27 04:42

　　当前，糖尿病已成为威胁人类健康的重要疾病，所有1型糖尿病患者都需要胰岛素治疗，大部分2型糖尿病患者随着疾病进展最终也需要胰岛素来控制血糖。基础胰岛素在2型糖尿病治疗中具有重要作用，在临床应用中，理想的基础胰岛素应具有以下特点：较长的作用时间（24小时），可一天一次注射，而且作用曲线平稳；接近健康个体的基础胰岛素分泌；个体内变异性和低血糖风险低；较少引起体重增加等。地特胰岛素正是具有上述特点的一种长效基础胰岛素类似物，可以更好地模拟生理性胰岛素分泌，在安全有效控制糖尿病患者血糖的同时，还能带来更多额外获益。

　　地特胰岛素：一天一次注射，有效控制血糖

　　地特胰岛素是首个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物，通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上而形成。地特胰岛素在皮下注射后，作用时间长达24小时，且无明显峰值。临床研究证实，地特胰岛素每日注射1次即可有效控制糖化血红蛋白（HbA1c）。

　　TITRATETM研究通过设定两种空腹血糖控制目标，评估一天一次地特胰岛素的疗效和安全性，2型糖尿病患者在继续使用以往口服降糖药的同时，接受地特胰岛素（起始剂量0.1~0.2 U/kg或10 U/d，患者自行调整剂量）治疗，两组的空腹血糖（FPG）目标值分别为3.9~5.0 mmol/L和4.4~6.1 mmol/L。治疗20周后，上述两组的HbA1c均显著降低（3.9~5.0 mmol/L组降低1.22%，4.4~6.1 mmol/L组降低0.94%），分别有64.3%和54.5%的患者达到HbA1c<7%的目标值。

　　SOLVETM研究在口服降糖药治疗效果不佳的2型糖尿病患者中评估一天一次地特胰岛素的安全性和疗效，研究共纳入来自10个国家的近2万名患者。来自中国的患者总数占17%，治疗24周的结果显示，地特胰岛素显著降低了患者HbA1c和FPG水平（图1），有49.1%的患者达到HbA1c<7%的控制目标。

　　一项随机、双盲、交叉研究（Diabetes Obes Metab 2009,11:69）比较了一天一次地特胰岛素与一天一次甘精胰岛素对2型糖尿病患者24小时血糖的控制。结果显示：两组胰岛素平均使用剂量相似（分别为26.3 U/d和26.6 U/d），24小时动态血糖监测曲线相似，表明在降糖效应上，地特胰岛素与甘精胰岛素相当；达到相同程度的血糖控制时，地特胰岛素与甘精胰岛素所用剂量也相当，大部分患者在两种药物间的治疗转换过程中，不需要进行剂量调整。

　　拉斯金（Raskin）等进行了另一项为期26周的随机、开放、平行达标研究（Diabetes Metab Res Rev 2009,25:542），比较地特胰岛素和甘精胰岛素在基础—餐时治疗模式中的疗效和安全性，385例2型糖尿病患者随机接受地特胰岛素+门冬胰岛素或甘精胰岛素+门冬胰岛素治疗26周，结果显示，地特胰岛素和甘精胰岛素对HbA1c和FPG的控制作用无明显差异，两组患者全天的血糖控制谱相似，但地特胰岛素比甘精胰岛素减少体重增加达1.37 kg。

　　地特胰岛素：更小的个体内变异，更低的低血糖风险

　　地特胰岛素制剂为无色澄清中性溶液，无需摇匀即可使用。结构中的14碳脂肪酸侧链能增加胰岛素六聚体稳定性，延缓药物在皮下组织的吸收和扩散。14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白形成可逆性结合，进一步减慢胰岛素在皮下和血液循环中的吸收速度。地特胰岛素进入血循环后，约98%与血浆白蛋白结合，明显降低胰岛素作用的个体内变异性。个体内变异性与低血糖风险相关，鉴于其较小的个体内变异性，地特胰岛素的低血糖风险较低。

　　SOLVE研究中，口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰岛素后，在血糖显著改善的同时，轻度低血糖事件略有增加，研究期间未发生1例严重低血糖（包括严重夜间低血糖）（表）。

　　TITRATE研究中，较常规的空腹血糖控制目标（4.4~6.1 mmol/L）而言，更低的血糖控制目标（3.9~5.0 mmol/L）并未增加低血糖发生风险，这进一步提示，地特胰岛素可以在不增加低血糖风险的情况下，达到更理想的空腹血糖控制效果。

　　地特胰岛素：较NPH胰岛素和甘精胰岛素更具体重优势

　　随着病情进展，50%的2型糖尿病患者在确诊5年后需要起始胰岛素治疗。长期胰岛素治疗过程中，体重增加很难避免。而体重增加会带来心血管危险因素的升高已是不争的事实，在DCCT研究中，接受胰岛素强化治疗的患者，平均随访6.1年，与体重增加下四分位的患者相比，体重增加上四分位的患者血压、血脂等心血管危险因素均显著升高（P<0.01）。此外，体重增加还会严重影响患者对治疗的依从性，调查显示，40%的1型糖尿病患者和55%的2型糖尿患者对胰岛素治疗引起的体重增加非常担忧。在女性患者中，为避免体重增加而故意漏打胰岛素的比例也不在少数。因此，减少胰岛素治疗引起的体重增加，可降低心血管危险，改善患者治疗依从性，从而有助于改善患者的血糖控制。

　　在目前临床应用的基础胰岛素中，地特胰岛素体重优势更显著，短期应用不增加体重，应用1年后，体重增加较甘精胰岛素和中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素少（Expert Opin Drug Saf 2009,8:573）。既往研究显示，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病患者，无论是基础—餐时治疗模式，还是基础胰岛素与口服降糖药联合治疗模式，地特胰岛素治疗引起的体重增加均明显少于NPH胰岛素和甘精胰岛素（图2）。

　　大规模观察性研究给了我们更好的机会，以进一步了解地特胰岛素的体重优势特点。PREDICTIVETM研究和SOLVE研究中，根据患者不同BMI进行的亚组分析显示：地特胰岛素的体重优势随患者BMI的增加而增加，即基线BMI较大的患者，体重减轻越明显。PREDICTIVE研究中，68%的患者体重减少或无增加。SOLVE研究也得到了相似的结果，接受地特胰岛素治疗的中国患者在24周治疗结束时体重平均减轻0.15 kg，基线BMI较高的患者体重减轻更多。蒂纳奥内斯（Tinahone）等进行的一项随机、开放、平行对照研究，进一步显示，地特胰岛素减少体重增加的优势主要是通过减少内脏脂肪量驱动的。

　　关于地特胰岛素减少体重增加的机制，目前认为可能包括多种作用途径，主要有三种可能：地特胰岛素低血糖发生风险低，有效减少了患者因为担心低血糖而过度的防御性进食；地特胰岛素具有独特的分子结构，能够通过血脑屏障进入中枢神经系统，对摄食相关中枢产生一定的抑制作用，减少能量摄入，从而减少体重增加；地特胰岛素在组织分布上，更多地分布于肝脏而非外周，可以有效缓解外源性胰岛素注射引起的外周过度胰岛素化，也可有效减少体重增加。

　　综上所述，基础胰岛素类似物地特胰岛素具有24小时持久稳定控制血糖、低血糖发生风险低、减少体重增加等特点，是糖尿病治疗中理想的基础胰岛素类似物。