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健康成人切勿盲目使用司美格鲁肽减肥｜药师观点

泰然健康网
2024-12-28 16:31

近期，一款被誉为“不节食、不运动，轻轻松松减掉20斤”的“减肥神药”——司美格鲁肽，成为广受关注的焦点。据称，每周注射一次，就能快速实现减肥目标，且被宣称为安全、无副作用。然而，我们需对司美格鲁肽引起的潜在不良事件保持警惕。

被寄予厚望的司美格鲁肽

2023年12月15日，《Science》杂志宣布胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）荣膺2023年度科学突破（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），标志着GLP-1 RA在抗击糖尿病、肥胖症及其相关并发症的道路上取得了重大里程碑。

司美格鲁肽是一种长效GLP-1RA类似物，其设计基于天然的人GLP-1。通过基因重组技术对天然的人GLP-1的结构进行改造，司美格鲁肽成功实现了对二肽基肽酶4（DPP-4）降解的抵抗，同时与白蛋白结合紧密，使其体内半衰期显著延长。这种创新设计使得司美格鲁肽能够每周仅需一次的给药，同时保持高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性，表现出较好的安全性。

在一项发表于《新英格兰医学杂志》的临床试验中，研究者招募了1961例BMI＞30 kg/m2且没有糖尿病的成年人。在试验中，受试者分别接受了司美格鲁肤和安慰剂，并辅以生活方式干预。经过68周的观察，司美格鲁肤组的受试者体重平均减少了14.9%，而安慰剂组仅为2.4%。基于这一研究结果，于2021年6月，FDA批准了司美格鲁肤用于减肥。

目前，FDA已批准上市三款司美格鲁肽产品，分别是皮下注射剂型的Ozempic和Wegovy，以及口服剂型的Rybelsus，详见表1。这三款产品均获得批准用于治疗2型糖尿病。然而，Wegovy是唯一一款获批作为低热量饮食或加强运动的辅助手段，专门用于减肥的产品。其适应证明确定义为两大类人群：（1）成年人中体重指数（BMI）≥30 kg/m2的肥胖患者；（2）伴有至少一种体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇血症）的成年超重人群，其BMI在27~30 kg/m2之间。

表1、FDA批准上市的3款司美格鲁肽产品及其对应的商品名、剂型、规格

司美格鲁肽在国内的适应证为：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，即在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者；适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险。值得注意的是，在国内，NMPA仅批准司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病或者2型糖尿病伴有心血管疾病的患者，并未批准其用于肥胖的治疗。此外，司美格鲁肽口服剂型也尚未在国内获得批准上市。

实际上，在国内上市的司美格鲁肽（对应FDA批准的Ozempic）提供1.5ml/支和3ml/支两种规格。其国内和国外获批的适应证均为2型糖尿病，未获批准用于减肥适应证。初始剂量为0.25mg/次，每周1次，随后根据个体情况进行调整，每周剂量不建议超过1mg。相比之下，FDA批准用于减肥的司美格鲁肽（Wegovy）推荐剂量为2.4mg/次，每周1次。建议患者从小剂量（0.25 mg，ih，qw）开始使用，逐渐增加至每周2.4 mg；如果患者不耐受，可减少至1.7 mg/w，最长使用4周，4周后增加至维持剂量（即2.4 mg/w）。

值得注意的是，尽管在国内尚未获批减重适应证，但司美格鲁肽已被国内消费者广泛用于减肥，引起了对超适应证使用以及安全性的普遍关注。

胃肠道不良事件报告率达84.1%

一项发表于《JAMA》的随机、开放、68周、IIIb期临床试验比较了皮下注射的司美格鲁肽（2.4mg，qw）与皮下注射的利拉鲁泰（3.0mg，qd）在超重或肥胖人群中的安全性。结果显示，司美格鲁肽组的胃肠道不良事件报告率高达84.1%（而利拉鲁泰为82.7%）。常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病等。

另一项基于FEARS数据库挖掘司美格鲁肽不良反应信号的研究显示：司美格鲁肽的主要不良反应为胃肠道反应，其中恶心（19.81%）、呕吐（13.44%）、腹泻（10.34%）的报告率均超过10%。

尽管司美格鲁肽药品说明书的不良反应部分目前未收录肝损伤的信息，但在该药的Ⅲ期和Ⅳ期临床试验中，曾有受试者出现肝脏异常，发生率分别为2.0%（8/407）和2.1%（11/535）。2023年第12期的《药物不良反应杂志》发表了由四川大学华西医院临床药学团队撰写的《司美格鲁肽注射液致重度肝损伤》的病例报告。

报告描述了一名25岁女性因自行减重，先是皮下注射司美格鲁肽注射液0.5 mg后出现恶心、呕吐等症状，但未引起重视。在第2周再次注射1 mg时，症状加重，包括胃痛、胃胀，无法缓解。实验室检查显示丙氨酸转氨酶（ALT）为1,687 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）为809 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为167 U/L，总胆汁酸（TBA）为178.8 μmol/L，总胆红素（TBil）为106.3 μmol/L，直接胆红素（DBil）为64.0 μmol/L，间接胆红素（IBil）为42.3 μmol/L。在排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻性黄疸，以及并用药物等原因后，怀疑为司美格鲁肽引起的急性肝损伤，进行了保肝治疗。由于治疗效果不佳，进行了一次人工肝治疗，随后继续保肝治疗。患者在治疗6个月后，肝功能才逐渐恢复正常。这一病例提示，司美格鲁肽可能引发严重的肝损伤，因此在临床应用中应给予高度重视。

一项发表在《JAMA》的研究显示，与服用安非他酮+纳曲酮药物进行减肥相比，使用司美格鲁肽/利拉鲁肽之后的胰腺炎发生风险显著增加9.09倍，肠梗阻的风险增加4.22倍，以及胃轻瘫的风险增加3.67倍。但与胆道疾病风险增加无关。GLP-1RA可以通过延缓胃排空降低食欲、增加饱腹感，导致食物在胃内停留时间过长，可能会增加胰腺炎和肠梗阻的风险。FDA的FAERS数据库也收到了超过8500份关于使用司美格鲁肽降糖针（Ozempic）和减肥针（Wegovy）引起胃肠道疾病的报告。

2024年1月2日，FDA发布了最新季度的药物不良事件报告系统（FAERS）报告，涉及到GLP-1RA药物的三个新发现的潜在药物严重风险信号/安全信息，分别是自杀、误吸和脱发。

自杀：在2023年7月3日，欧盟药品管理局（EMA）开始审查GLP-1RA药物，包括司美格鲁肽和利拉鲁肽，与自杀和自伤想法相关的风险数据。截至2023年11月7日，EMA药物警戒风险评估委员会审查了相关的临床试验、上市后监督和已发表的文献，并向制药商提出了进一步的问题。尽管目前尚不能得出因果关系的结论，但还有待澄清的问题。

2024年1月5日，《Nature Medicine》发表了一项回顾性分析，对司美格鲁肽与自杀相关风险的真实世界数据进行了研究。该研究包括24万超重或肥胖患者和近16万2型糖尿病患者。通过GLP-1RA与非GLP-1RA治疗结果的对比，发现司美格鲁肽引发自杀意念发生率（HR=0.27）和复发（HR=0.44）的风险较低，因此不支持司美格鲁肽增加自杀风险的结论。

误吸：GLP-1RA通过延缓胃排空、增加饱腹感的方式，使食物在胃内停留时间过长，可能导致食管反流，引发反流性食管炎等疾病。误吸指的是从胃内反流上来的物质被错误地吸入呼吸道，可能在特定情况下导致严重后果，如麻醉手术期间。麻醉药物可能抑制呼吸和胃肠蠕动，导致食物被反流到口腔或气管，引发严重并发症。因此，根据美国麻醉师协会（ASA）于2023年6月28日的建议，尽管目前缺乏GLP-1RA对手术和麻醉影响的科学数据，但建议患者在术前停用一个周期的GLP-1RA，即日制剂GLP-1RA术前一天停用，周制剂GLP-1RA术前一周停用。

脱发：根据Fiercepharma报道，FDA目前已收到18份误吸的病例报告和422份脱发的报告，这表明脱发问题可能比引起误吸的问题更为严重。

肿瘤：一项基于FDA的FEARS数据库挖掘司美格鲁肽不良反应信号的研究检测到甲状腺髓样癌的信号强度较高。临床前研究显示司美格鲁肽在啮齿动物中引发甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况，因此被FDA列为黑框警告。然而，2023年10月27日EMA宣布在经过广泛审查后，其安全委员会未发现确凿证据表明司美格鲁肽等GLP-1RAs与甲状腺癌存在因果关系。

糖尿病性视网膜病：药品说明书提示，服用司美格鲁肽的患者比服用安慰剂的患者发生糖尿病性视网膜病的比例高。一项基于FEARS数据库挖掘司美格鲁肽不良反应信号的研究中也检测出部分眼器官疾病的安全信号，包括视物模糊、视网膜病和糖尿病性视网膜病等。

对于肝胆系统疾病：一项基于FEARS数据库挖掘司美格鲁肽不良反应信号的研究监测到使用司美格鲁肽有发生胆石症、胆囊炎等不良反应。

小结

司美格鲁肽在减肥方面表现出显著的有效性，经过68周的使用，患者平均减重14.9%，并且一周一次的皮下注射给药方案有助于提高患者的依从性。

然而，我们不能忽视司美格鲁肽在安全性方面存在的问题。胃肠道不良事件的报告率高达84.1%，同时胰腺炎、肠梗阻、胃轻瘫的发生率也显著上升。个案报告中还提到司美格鲁肽可能引发严重的肝损伤，因此在临床应用中需要高度关注。此外，糖尿病视网膜病变以及胆石症、胆囊炎的发生明显增强。与此同时，误吸、脱发以及自杀、自伤的风险也是无法回避的问题。

在使用司美格鲁肽时，应当仔细权衡其益处与风险，严格按照医生的建议和药品说明书的用法用量进行使用。