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降低/正常化皮质醇！库欣综合征新药Recorlev(左旋酮康唑)获批

泰然健康网
2024-12-28 20:52

Xeris制药12月30日宣布美国食品和药物管理局(FDA)批准Recorlev（levoketoconazole，左旋酮康唑），用于治疗不能选择手术或无法治愈的库欣综合征成年患者的内源性高皮质醇血症。并计划于2022年第一季度进行商业发布。

Recorlev是一种皮质醇合成抑制剂，是酮康唑(一种类固醇生成抑制剂)的纯2S、4R对映异构体。

FDA批准基于两项积极的3期研究（SONICS和LOGICS）的安全性和有效性数据，这些研究评估了166名患者的联合研究人群，这些患者是典型的接受药物治疗的库欣综合征美国成年人群。

关于SONICS研究

SONICS研究达到了其主要和关键次要终点，在不增加剂量的情况下显着降低了平均尿游离皮质醇浓度并使之正常化（详细结果已在2018年8月公布）。

试验中30%的患者在使用RECORLEV维持治疗六个月后实现平均尿游离皮质醇(UFC)正常化，而没有增加剂量（p<0.025）。UFC反应的敏感性分析以及次要和探索性终点支持主要终点。

对于心血管风险的关键次要终点，包括空腹血糖、血红蛋白A1C、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、体重和体重指数(BMI)，RECORLEV显示出与基线相比具有统计学意义和临床意义的改善(p<0.0001每个）。

关于LOGICS研究

LOGICS是一项双盲、安慰剂对照的随机退出研究，达到了其主要和关键次要终点，证实了Recorlev与安慰剂相比在使治疗反应正常化和维持治疗方面的有效性和安全性（详细结果于2020年9月公布）。

该试验纳入了基线平均尿游离皮质醇(mUFC)至少是正常上限(ULN)1.5倍的库欣综合征患者。还允许考虑将先前完成了3期SONICS研究的患者纳入LOGICS研究。在随机撤药阶段之前，79名研究参与者进入了约14至19周的单臂、开放标签滴定和维持阶段。44名患者(包括五名直接从SONICS随机分配的患者)进入了为期8周的随机抽取试验部分，其中22名患者被随机分配到RECORLEV组，22名患者被随机分配到安慰剂组。43名患者完成了随机停药期。

在LOGICS研究的随机退出阶段结束时，与继续使用RECORLEV的患者相比，退出安慰剂组的患者失去mUFC反应的患者多54.5%（分别为95.5%和40.9%；p=0.0002）。在随机分配至安慰剂组后失去反应的所有21名患者在8周随机退出阶段内接受了早期救援治疗，早期救援的中位时间为22天。

在随机退出阶段结束时mUFC正常化的次要终点也具有高度统计学意义，与安慰剂组相比，接受RECORLEV维持mUFC正常化治疗的患者多45.5%（分别为50.0%和4.5%；p=0.0015）。

关于其他关键次要终点，治疗组之间总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇从随机停药基线到随机停药期结束的平均变化有显著差异(分别调整p=0.0004和p=0.0056)，表明在改用安慰剂后，尽管最多只有约8周的时间可以看到结果，但RECORLEV治疗对胆固醇的获益具有快速可逆性。在停用安慰剂的最长8周期间，其他次要生物标志物终点(如与血糖相关的终点)未达到具有统计学意义的分离程度。

一般而言，RECORLEV耐受性良好，最初给药的79名患者中有19%在滴定维持期间因不良事件(AE)而停药。44名随机分组的患者均未因AE停药。在连续接受RECORLEV的80名患者中，在两个阶段（滴定维持和随机退出）中报告的最常见AE是恶心（29%）、低钾血症（28%）、头痛（21%）、高血压（19%）和腹泻(15%)。在随机退出阶段，至少5%的患者最常报告的AE与安慰剂组相比在RECORLEV组中的频率更高是高血压（n=3vs1）、恶心（n=2vs1)和疲劳(n=2vs1)。

在两个研究阶段，在79名接受RECORLEV治疗且同时具有基线和基线后肝脏监测数据的患者中，3.8%接受RECORLEV治疗的受试者(3名患者)的至少1项血清丙氨酸转氨酶(ALT)测量值大于5倍ULN，11%(9名患者)的至少1项测量值大于3倍ULN。这些频率与SONICS试验期间观察到的频率相当。无胆红素大于1.5倍ULN的病例，无Hy定律，所有胆红素大于3倍ULN的肝脏异常均消退，无临床后遗症(部分病例停用药物)。

LOGICS中特别关注的不良事件，除了那些与肝脏相关的不良事件外，还有10%（8名患者）报告的与肾上腺功能不全相关的不良事件以及与QT间期延长相关的不良事件。在两个阶段的80名接受RECORLEV治疗的参与者中，2.5%或2名患者的QT延长超过500毫秒，这是临床重要性的阈值。这些报告的特别关注的不良事件都得到解决，通常在剂量减少或在某些情况下永久停止研究药物后，并且在解决后没有临床后遗症。在SONICS中也进行了类似的观察。

内源性库欣综合征患者，这是一种严重的、可能危及生命的罕见疾病，如果治疗不当，会出现多系统体征和症状。在前瞻性临床研究中，显示左旋酮康唑治疗可有效降低皮质醇并使皮质醇正常化。

参考来源：Xeris Biopharma Announces U.S. FDA Approval of Recorlev (levoketoconazole) for the Treatment of Endogenous Hypercortisolemia in Adult Patients With Cushing’s Syndrome