降糖减重明星药——GLP
GLP-1作用机制
胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1, GLP-1）：一种由肠道L细胞分泌的激素，能以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，其受体（GLP-1R）广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道等多个器官和组织。
GLP-1的受体激动剂（ GLP-1RA ）通过多种降糖机制稳定血糖，降低体重。如作用于胃部，通过抑制胃肠道蠕动，延缓胃排空；作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），增加饱腹感，抑制食欲；作用于肝脏，抑制肝糖输出；促进胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的摄取（增加胰岛素敏感性）等 。
GLP-1发展历程
1985年，由 31 个氨基酸组成的肽链，天然的GLP-1 首次被发现，但半衰期很短，约2分钟，分泌入血后容易被DPP-4酶降解，开发GLP-1受体激动剂需要首先解决半衰期短的问题。
2005年首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）获FDA批准上市，半衰期约3小时，需要一天两次皮下注射。2009年首款长效GLP-1 RA利拉鲁肽（诺和诺德）上市，为一日一次皮下注射。2014年和2017年一周一次注射的度拉糖肽（礼来）和司美格鲁肽（诺和诺德）相继获批上市。2022年双靶点GLP1/GIP替尔泊肽（礼来）获批上市，拉开双靶点的序幕。
目前FDA只批准了替尔泊肽、司美格鲁肽，利拉鲁肽，奥利司他，芬特明-托吡酯，氯卡色林，安非他酮-纳曲酮7款肥胖长期治疗药物，国内仅有奥利司他仿制药和贝那鲁肽（仁会生物）获得NMPA批准上市，奥利司他存在可能引起严重肝损伤的风险，贝那鲁肽需要每日三次用药。
全球GLP-1药物市场规模
全球糖尿病领域GLP-1RA市场份额已达39%，超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市场规模分别保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰岛素市场规模下降。
截至2023年5月，尽管GLP-1类药物处方量渗透率仅5.5%（注射剂5%、口服0.5%），但糖尿病药物市占率已达39%（注射剂36%、口服3% ），超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。
2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，2031年有望超1500亿美元。根据诺和诺德公司财报，2022Q2-2023Q1全球降糖类药物市场规模约合591亿美元，GLP-1类销售额约235.5亿美元，占全球市场份额约39.8%。据经济学人报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近1000亿美元。
目前GLP-1RA药物呈现诺和诺德、礼来各占半壁江山。诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽形成了很好梯队，利拉在2018年销售额达到峰值后司美上市，销售额一路高歌猛进。礼来的度拉糖肽2014年上市，具有一定的先发优势，直到2022年销售额才被司美超越，此时双靶点替尔泊肽已获批上市，实力不容小觑。
2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，2031年有望超1500亿美元。根据诺和诺德公司财报，2022Q2-2023Q1全球降糖类药物市场规模约合591亿美元，GLP-1类销售额约235.5亿美元，占全球市场份额约39.8%。据经济学人报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近1000亿美元。
GLP-1药物研发趋势
①GLP-1药物研发趋势——长效化
长效化GLP-1药物凭借更好的患者依从性，销售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格鲁肽
2022年全球销售额分别达到了74.4亿美元和93.42亿美元（不含口服）。
常见的GLP-1RA 长效化：改造方式包括化学结构、修饰、改变制剂途径和给药装置等。
化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。
②GLP-1药物研发趋势——口服
目前大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA获批上市，进度最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron 为小分子口服GLP-1RA药物，目前在临床III期阶段。
③GLP-1药物研发趋势——多靶点协同
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21 受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。
GLP-1药物研发格局及最新动态
从全球GLP-1研发适应症布局来看，2型糖尿病和肥胖占大头，且已经进入收获期。其次是NASH，进度最快的已进入临床III期，分别是诺和诺德的司美格鲁肽（皮下注射）和利拉鲁肽。针对阿尔兹海默症司美格鲁肽（皮下注射和口服）已进入临床III期。
全球GLP-1研发仍以1类新药为主，占比73%，改良新药和类似药分别占比14%和13%。
国内GLP-1临床管线数量排名前三的仍为诺和诺德、礼来和阿斯利康国际制药巨头。国内企业以跟随创新为主：华东医药已布局利拉鲁肽类似药，司美格鲁肽类似药以及 GLP-1、GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR/FGF21等1类新药。恒瑞布局了GLP-1、 GLP-1/GIP、GLP-1/INSR等靶点的1类新药，大多处于临床II期。礼来 /信达生物合作研发的 GLP-1/GCGR双靶点创新药用于2型糖尿病和减重均已处于临床III期，II期临床数据优异。
来源：药融咨询
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