生酮饮食如何通过宿主
新闻时间：2024年11月06日 00时00分00秒 - 更新时间：2024-11-12 06:08:11
来源：News-Medical
语言：英语，所在国：美国
分类：医疗科学新闻 ， 关键词:AI与医疗健康
生酮饮食在通过微生物组和代谢途径减轻自身免疫性疾病严重程度方面显示出潜力。
研究：饮食依赖的宿主代谢物塑造微生物群落微生物组以保护免受自身免疫影响
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最近发表在《细胞报告》上的一项研究探讨了饮食在宿主-微生物组相互作用中的作用。饮食对自身免疫性疾病有广泛的影响，包括类风湿关节炎、多发性硬化症（MS）和炎症性肠病。低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食（KD）可以改善与MS相关的症状。生酮饮食的特点是代谢向脂质氧化转变，导致循环中乙酰乙酸和β-羟基丁酸（βHB）水平升高。生酮饮食可以通过调节微生物群落微生物组和微生物组来塑造免疫系统。生酮饮食相关的变化减少了微生物群落免疫激活，但其与疾病的相关性尚不清楚。
研究方法和发现
在这项研究中，研究人员评估了饮食在与疾病相关的宿主-微生物组相互作用中的作用。首先，常规饲养（CONV-R）小鼠被喂食高脂肪饮食（HFD）或生酮饮食（KD）。十天后，通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。
疾病评估基于四个指标：疾病评分的时间变化、最大疾病发展、总体疾病发生率和小鼠在最大疾病评分上的分布。生酮饮食组的小鼠疾病严重程度显著降低。生酮饮食组小鼠脾脏和大脑中同时产生白细胞介素（IL）-17a和干扰素（IFN）-γ的CD4+辅助T（Th）细胞水平显著降低。
接下来，这些干预措施在无菌（GF）小鼠中重复进行。尽管生酮饮食小鼠的血清βHB水平高于高脂肪饮食小鼠，但在疾病指标上没有显著差异。此外，与常规饲养小鼠不同，高脂肪饮食的无菌小鼠表现出显著减少的疾病表型。
随后，小鼠被喂食高脂肪饮食、生酮饮食或补充含有βHB的酮酯（KE）的高脂肪饮食，然后诱导EAE。高脂肪饮食组小鼠的疾病评分高于生酮饮食组小鼠；然而，生酮饮食组和高脂肪饮食-KE组在疾病发生率或评分上无法区分。接下来，研究团队生成了转基因小鼠（Hmgcs2 ΔIEC），通过选择性敲除肠上皮细胞（IECs）中的3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A合成酶2（HMGCS2）来特异性消除微生物群落βHB的产生。
常规饲养的Hmgcs2 ΔIEC小鼠和野生型对照组（Hmgcs2 WT）用他莫昔芬处理五天，然后喂食生酮饮食三天，再诱导EAE。Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病评分显著高于Hmgcs2 WT小鼠。然而，Hmgcs2 ΔIEC小鼠和Hmgcs2 WT小鼠之间的循环βHB水平没有差异。接下来，常规饲养的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠被喂食生酮饮食或补充KE的生酮饮食三天，然后诱导EAE。KE补充显著提高了两种基因型小鼠的循环βHB水平。虽然Hmgcs2 WT小鼠不受KE补充的影响，但它降低了Hmgcs2 ΔIEC小鼠的疾病评分和发生率。
接下来，研究人员进行了粪便微生物群移植（FMT）实验，供体为常规饲养的高脂肪饮食或高脂肪饮食-KE小鼠。受体小鼠在高脂肪饮食或高脂肪饮食-KE喂养前使用常见抗生素混合物耗尽基线微生物群。来自高脂肪饮食-KE供体的FMT无论受体饮食如何，都减少了EAE表型。高脂肪饮食-KE FMT无论受体饮食如何，都降低了疾病评分。类似的FMT实验在生酮饮食喂养的Hmgcs2 ΔIEC和Hmgcs2 WT小鼠中进行；受体的基线微生物群也在EAE诱导前耗尽。结果显示，来自Hmgcs2 ΔIEC小鼠的FMT无论受体基因型如何，都导致受体的疾病评分显著升高。相反，来自Hmgcs2 WT供体的FMT在Hmgcs2 WT小鼠中比在Hmgcs2 ΔIEC小鼠中更显著地降低了疾病评分。
接下来，研究人员筛选了介导生酮饮食保护作用的细菌。为此，从微生物群落微生物群建立的稳定体外群落（SICs）生成。将喂食生酮饮食、高脂肪饮食或高脂肪饮食-KE的小鼠粪便样本在富含细菌的培养基中传代三次。随后进行16S rRNA测序以评估微生物群落。这表明，尽管经过三次传代，供体之间的差异仍然存在。传代后，在SICs中检测到16个独特的扩增子序列变体（ASVs）。只有三个ASVs，Parasutterella（ASV9）、Enterococcus（ASV4）和Bacteroides（ASV2），在SICs中普遍且丰富。
接下来，进行了一项Th17偏斜试验，以检查SICs的免疫调节潜力。所有高脂肪饮食衍生的SICs均诱导IL-17a，而所有生酮饮食衍生的SICs均未诱导IL-17a。三个ASVs，Parasutterella（ASV9）和Lactobacillus（ASV3和ASV24），与IL-17a水平相关。接下来，从SICs中分离出一个代表性的Lactobacillus菌株，并命名为Lactobacillus murinus KD6。研究人员调查了该菌株是否具有参与吲哚-3-乳酸（ILA）生产的基因，ILA可抑制Th17细胞中的IL-17a生产。他们在L. murinus KD6中鉴定出四个氨基转移酶同源物和四个假定的乳酸脱氢酶（LDH）基因，这些基因参与ILA的生产。研究团队在偏斜试验中确认了ILA对Th17细胞中IL-17a生产的抑制作用。最后，他们调查了ILA和L. murinus KD6对EAE的影响。常规饲养的小鼠被喂食高脂肪饮食，然后接受ILA或L. murinus KD6处理并诱导EAE。ILA或L. murinus KD6处理的小鼠的疾病评分显著低于未经处理的对照组。两个治疗组的生存概率也高于对照组。
结论
研究结果揭示了一条通过饮食保护神经系统疾病的微生物组依赖途径。值得注意的是，含有βHB的KE足以复制生酮饮食的保护效果。微生物群落内局部βHB的产生对于生酮饮食的保护作用是必要的。此外，L. murinus KD6和ILA足以保护免受EAE的影响。总体而言，结果表明，饮食通过改变宿主代谢来改变微生物群落微生物组的免疫调节潜力。
期刊参考：
Alexander M, Upadhyay V, Rock R, et al. (2024) A diet-dependent host metabolite shapes the gut microbiota to protect from autoimmunity. Cell Reports,. doi: 10.1101/2023.11.02.565382. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01242-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124724012427%3Fshowall%3Dtrue
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