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儿童生长激素缺乏症

泰然健康网
2024-11-26 01:59

摘要：儿童生长激素缺乏症是导致儿童矮小的原因之一，生长激素激发试验是诊断儿童生长激素缺乏症的重要依据，但也存在假阳性，需要结合生长指标综合评价。生长激素缺乏症分为单纯生长激素缺乏症和多种垂体激素缺乏症，单纯生长激素缺乏症生长激素治疗效果好，需要进行动态的治疗监测，多种垂体激素缺乏症需要激素替代治疗，两者的生长激素缺乏均可能持续至成年期，且单纯生长激素缺乏症可能发展为多种垂体激素缺乏症，需要动态的监测及终身随访。

生长激素缺乏症(GHD)是生长激素(growth hormone, GH)分泌减少或缺乏引起的生长发育障碍，是导致儿童身材矮小的内分泌原因之一，国外报道儿童期发病率在1/4 000～1/10 000[1]。儿童GHD病因多样，临床主要表现为矮小，可伴或不伴有其他垂体激素的异常，单纯性GHD对于重组人生长激素(rhGH)的治疗效果好，误诊或漏诊会使患儿的终身高受损，而如果将其他的疾病误诊为GHD，将会增加不必要的医疗支出，延误患儿的病情，正确的诊断和寻找GHD的病因，有助于后续的规范化治疗。

1 病因

儿童GHD的病因分为特发性和器质性。大部分GHD无明确病因，称特发性GHD，约占 95%；而有明确病因的称为器质性GHD，约占 5%，器质性病因主要包括中枢神经系统感染(脑炎、结核性脑膜炎等)、外伤、中枢神经系统肿瘤(颅咽管瘤、生殖细胞瘤等)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脑积水等。特发性GHD中，有研究显示，无论男性女性，围产期异常史都十分常见，明显高于正常人群，其中臀/足先露者占51.8%，出生时有窒息者占35.9%，而21%的特发性GHD合并中枢性甲状腺功能减退，与无甲状腺功能减退的特发性GHD相比，臀/足先露和出生时窒息的发生率前者均高于后者，提示围产期异常是导致下丘脑垂体损伤的常见原因，但不能确定围产期异常是否为特发性GHD的病因[2]。

2 临床表现

GHD可分为两类，单纯缺乏生长激素者称为单纯生长激素缺乏症(isolated growth hormone deficiency，IGHD)；伴有其他垂体激素缺乏者，称为多种垂体激素缺乏症(multiple pituitary hormone deficiency，MPHD)或联合垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，临床上呈现相应靶腺功能减退的表现[3]。

典型GHD患者出生时身长、体重多数正常，多在2岁以后和同龄儿童的差别显著；肢体匀称、腹部稍胖；智力正常；骨龄落后；圆脸、声音高调；可有性发育延迟等。通过询问病史和体格检查，可能提示GHD的证据包括新生儿期表现为低血糖、黄疸期延长、小阴茎和产伤；头颅照射史；头外伤和中枢神经系统感染；家族史或家族中有类似患儿；颅面中线异常[4]。GHD患儿临床表现是非特异性的，临床上如果存在以下表现时，需高度警惕GHD的可能：严重的身材矮小[低于同年龄同性别健康儿童身高的3个标准差(SD)以上];预测成人身高低于父母亲平均身高1.5 SD；身高低于均值的2 SD以上，生长速率低于实足年龄均值的1 SD以上，或者2岁以上患儿身高增长速率1年下降超过0.5 SD；在没有矮身材的情况下，身高增长速率低于平均值2 SD超过1年或低于均值的1.5 SD持续超过2年，这可能发生在GHD患儿，尤其是婴儿期或器质性GHD；有提示颅内病变的征象者；有多种垂体激素缺乏症的征象者；新生儿期有GHD的临床迹象者[5]。

对于MPHD患儿，内分泌轴检查发现，GH缺乏最多见，且以完全缺乏为主，患者身材均明显矮小，促性腺激素及促甲状腺激素缺乏较常见，促肾上腺皮质激素、泌乳素缺乏相对少见[6]。儿童MPHD患者症状出现早，男孩多见，多以身材矮小为突出表现和主要就诊原因，其他还可有青春发育延迟、外生殖器发育不良、智力低下、乏力等，伴颅内肿瘤者可有头痛、呕吐、视力减退、视野缺损等。

从诊断GHD开始，垂体的缺陷可以在任何时间发生演变，但是垂体其他激素何时出现异常、异常的数量和严重程度变异性都很大。所以，儿科很多的指南都指出，一旦诊断为IGHD，尤其是伴有垂体后叶异位或其他发育异常者，临床医生应警惕发展为MPHD的可能，建议定期监测各种垂体激素，但是监测的频率尚无统一的标准[4]。大部分的儿童内分泌医生会对生长迟缓的患儿行甲状腺功能的检查。然而，是否评估儿童IGHD患儿其他轴的功能，不同中心和医生建议不同。类似的，成人GHD的指南也指出在GH治疗期间，应监测甲状腺和肾上腺的功能[7]。从IGHD发展为MPHD，病因不同，风险不同，文献报道特发性GHD 5.5%发展为MPHD，而器质性GHD则有20.7%发展为MPHD，临床需高度警惕[8]。

3 诊断

由于GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿的生长发育指标及生化检测结果。目前我国GHD的诊断主要依据[9]：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1.88个标准差(-1.88 SD)]或减2个标准差(-2 SD)以下；②年生长速率<7 cm/年(3岁以下)；<5 cm/年(3岁～青春期前)；<6 cm/年(青春期)； ③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10 μg/L；⑦血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平低于正常。

生理状态下，GH呈脉冲式分泌，且受运动、饮食、睡眠等影响，所以随机的GH水平不能真正反映机体GH的分泌情况，因此GH激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。GH激发试验分为生理性刺激试验和药物刺激试验。由于生理性刺激试验有效率较低、重复性差，目前主要应用药物刺激试验。在2种作用机制不同的药物激发试验结果都不正常时考虑GHD的诊断，但该试验仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准[10]。如正常儿童和GHD儿童，特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象，约15%～25%的正常儿童对GH刺激试验的反应小于10 μg/L，而GH轴功能异常的患儿激发试验结果可为正常[11]。

20世纪60年代首次应用GH激发试验时，GH峰值<5 μg/L作为诊断GHD的标准，因为当时认为GH峰值<5 μg/L者能很好的对应GHD患儿的表型[12]。后来，基于一些有限的证据，将分界值上升到了7 μg/L, 甚至10 μg/L，虽然大部分英国的中心应用7 μg/L作为分界值。研究建议将GH峰值分界值定为7 μg/L[13]。目前国内仍遵循GH激发试验GH峰值<10 μg/L为异常；GH峰值<5 μg/L，为GH完全缺乏；GH峰值5～10 μg/L，为部分缺乏。

青春期由于下丘脑-垂体-性腺轴的激活，血中性激素水平升高，导致GH释放的脉冲幅度增强、IGF-1水平升高。青春期前及青春发育延迟的儿童通常表现为生长速率的下降和矮身材，从而需要进一步的内分泌的评估。这组儿童GH激发试验通常表现异常，但经过随访，再评估时患儿GH激发试验结果正常[14]。这些数据表明GH激发试验假阳性的原因可能是由于性激素的缺乏，雌激素或雄激素的预充可提高GH的峰值，将正常青春期前儿童GHD诊断的假阳性率从39%降低至5%[15]。有一项关于50例儿童的随访研究，无性激素预充时GH峰值降低，而经过性激素预充后GH激发试验峰值正常，这些人并未给予GH的治疗，但最终成年身高未受损[16]。目前，关于青春期前儿童行GH激发试验时是否需要性激素预充，专家们观点并不一致，支持者认为性激素预充可减少GHD诊断的假阳性率，反对者则认为性激素预充只是短暂的提升了GH的浓度，预充后很快回到低值，以致于青春期前GHD患者并未得到治疗，目前我国并没有统一的关于性激素预充的方案。

英国患病率数据显示英国2～15岁儿童中，14%为肥胖，28%为超重。成人数据显示，肥胖者自身分泌GH减少、药物激发试验峰值是下降的，因此成人肥胖或者超重人群GHD的诊断标准有不同的分界值[17]。儿童是类似的，肥胖和超重儿童自身分泌GH的量是减少的[18]，而且激发试验的峰值也是降低的，导致GHD的诊断率较同身高和相同IGF-1水平的人有所升高，这种诊断率的升高主要是由于超重和肥胖所引起的假阳性，所以儿童和青少年GHD的诊断需要BMI对应的不同的分界值[19]。

血清IGF-1水平没有明显的脉冲节律，相对稳定，但不同年龄儿童IGF-1水平不同，正常儿童与GHD患儿之间存在重叠。在营养不良、甲状腺功能减退、慢性疾病、肾衰竭及糖尿病患儿中IGF-1的水平是降低的。青春期时IGF-1水平会明显升高，因此青春发育延迟及生长速率慢的患儿IGF-1的水平可能是偏低的，但是对于骨龄和青春发育阶段所对应的IGF-1则可能是正常的。由于IGFBP-3受营养状况的影响较小，所以曾经认为测定IGFBP-3的水平可能较单独测定IGF-1更有意义。然而，多项研究表明，GHD患儿与非GHD儿童 IGFBP-3的水平没有差别[20]，敏感性只有50%，较单独测定IGF-1的水平没有优势[21]。

下丘脑垂体轴的影像学异常为GHD的诊断提供了有力的证据。GHD儿童最常见的影像学表现为垂体后叶异位、垂体前叶发育不良、垂体柄细或阻断这三者的任意组合[22]。其他的异常可为下丘脑垂体轴的肿瘤，如颅咽管瘤、视隔发育不良、前脑无裂畸形、胼胝体发育不良、垂体柄增粗(见于朗格汉斯细胞组织细胞增生症和生殖细胞瘤)及出现空蝶鞍。所以怀疑GHD时有必要进行垂体影像学的检查，明确病因。

单纯GHD患者中发现有一些伴有GH1、GHRHR、RNPC3的基因变异，而垂体影像学检查可能是正常的[23]。单纯GHD伴有正常的影像学检查时，基因变异的检出尤其有助于单纯GHD的诊断。还有许多其他与GHD伴有垂体缺陷相关的基因(POU1F1、PROP1、LHX3、LHX4、HESx1、OTX2、SOX2、SOX3、GLI2、GLI3、FGFR1、FGF8和PROKR2)，这些基因变异可能和很多的临床和影像学特征相关。随着全外显子组和全基因组测序等基因技术在临床上的应用越来越广泛，对于怀疑GHD的患儿进行基因变异的检测来进一步确诊GHD可能会应用越来越多。

4 鉴别诊断

通过对病史、出生史、体格检查等资料的分析，首先排除小于胎龄儿、营养不良、慢性疾病、家族性特发性矮身材、精神心理因素等所造成的矮身材。其次需要对常见的导致矮身材的病因予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能减退症、Turner综合征、体质性青春发育延迟、肾小管酸中毒等，可通过甲状腺功能的检测、染色体核型分析、血气分析、骨骼影像学检查等进行鉴别。除此之外，临床还需注意某些综合征及罕见遗传病的可能，如：Prader-Willi综合征、Silver-Russell综合征、Noonan综合征、3M综合征等，怀疑此类疾病时，可通过基因检测辅助诊断。

5 治疗

对于GHD患儿，首先需要明确患儿为IGHD或者MPHD，对于IGHD患儿来说，GH治疗效果较好。MPHD患儿，如果为中枢神经系统肿瘤所引起，建议进行原发病的治疗，其他原因引起的MPHD一经诊断明确应尽早进行激素替代治疗，在甲状腺功能及肾上腺功能替代治疗正常后，可以应用GH促生长。激素治疗原则上强调剂量个性化，根据相应监测指标调整不同激素用量。

GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病，根据美国FDA、EMEA以及Lawson Wilkins儿科内分泌学会的诊疗共识[24-25]，建议目前rhGH治疗剂量见表1。

表1 rhGH的治疗剂量

疾病μg/(kg·d)U/(kg·d)GHD 儿童期25～500.075～0.15 青春期25～700.075～0.2

rhGH治疗宜从小剂量开始，遵从个体化治疗，最大量不宜超过0.2 U/(kg·d)，治疗过程中根据生长速率及监测生化指标调整药物剂量。我国生长激素分为冻干粉针剂和水剂，既往采用每周6～7天的给药方式，于睡前30 min皮下注射，目前长效生长激素已广泛应用于临床，每7天应用1次。早期识别、及时诊断，并开始GH的治疗可以获得最佳的成年身高和提高生活质量[26]。

治疗过程中一方面需要评价GH的效果，另一方面是监测GH的安全性。rhGH短期治疗效果评价指标：以身高SDS的变化为最好，生长速率、生长速率标准差数值(standard deviation score, SDS)或年生长速率变化可供参考。 rhGH治疗第一年有效反应的指标为：①身高SDS增加0.3～0.5以上；②生长速度较治疗前增加>3 cm/年； ⑧生长速率SDS>1[27]。安全性监测方面:较常出现的不良反应为良性颅高压、甲状腺功能减低、血糖升高、股骨头滑脱、脊柱侧弯等，每次就诊时需随访不良反应的发生，常规3个月监测身高、体重、甲状腺功能、血糖、胰岛素样生长因子，6个月至半年监测骨龄，并根据情况复查头颅MRI的情况。

为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合，但是部分患儿骨骺愈合后，再次评估仍存在GHD，仍需长期治疗。还制定了成人指南，包括对过渡期(青少年)GHD患者的建议。这些患者通常在儿童时期接受生长激素治疗，但在过渡期及成年后可能需要继续治疗，以达到充分的骨骼矿化和改善心血管危险因素。成人和儿科的指南在关于疗效和安全性方面做了相关研究，显示在儿童早期应用生长激素可以提高增长速率，并且GH的治疗是安全的。有研究显示MPHD患者大多数存在器质性病变，约90%的患者转换期后仍为严重持续性GHD，而67%的IGHD则转变为正常[28]。因此，转换期GH分泌状况的再评估尤为重要，是成人期是否rhGH继续治疗的依据。指南建议，除了全垂体功能减退者不需再评估，所有诊断GHD的患者均需在线性生长结束后进行GH分泌状态的再评估[29]。

GHD在儿童时期虽不太常见，却是非常重要的一个导致矮小的内分泌原因之一，GHD的病因多样，且随着时间的推移，病情会发生演变，相当比例的IGHD患儿，最终发展为MPHD，需要全面的评估和定期的监测，做到终身随访。重视GHD的规范化诊断，GH激发试验是重要的诊断依据，但是不能作为诊断GHD的金标准，GHD的诊断需要综合评估，诊断后根据病因进行治疗，IGHD患儿GH治疗效果好，可有效地改善终身高，MPHD患儿，如果伴有肿瘤等时，不建议应用GH治疗，无禁忌证时，其他激素水平在替代治疗正常后，可应用GH治疗，部分GHD患儿的生长激素缺乏状态会持续至成年期，所以过渡期及成年后的治疗同样重要。

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