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肿瘤治疗新曙光——免疫治疗如何控制和消除肿瘤？

泰然健康网
2025-01-05 22:47

关于肿瘤，流传着很多小道消息，这些是是非非的信息让大众难以获取科学的信息。世界卫生组织已经明确指出，肿瘤不再是无法治愈的疾病，了解恶性肿瘤对于治疗和预防肿瘤至关重要。近年来，免疫治疗的出现使得一些晚期肿瘤患者的中位生存期延长。继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后，免疫治疗被认为是晚期肿瘤治疗的“第五驾马车”。

免疫治疗是什么呢？

首先，让我们了解一下肿瘤君与免疫系统的爱恨纠葛。肿瘤细胞在体内无节制地增长，导致患者体内大量的营养被消耗；释放多种有害物质，导致人体出现消瘦、乏力、贫血、食欲减退、发热和严重的器官功能损伤等症状。免疫系统作为人体的智能安防系统，是维护人体健康的重要屏障。免疫系统拥有众多的得力干将（免疫细胞），例如众所周知的T细胞、B细胞、NK细胞和单核吞噬细胞等。其中T细胞是主导消灭肿瘤细胞的核心力量；NK细胞具有对肿瘤细胞进行非特异性杀伤的能力；巨噬细胞不仅有能力吞噬细胞的碎片，还具备吞噬肿瘤细胞的能力；DC细胞有能力检测到不正常的细胞，并能迅速地告知T细胞；B细胞有能力生成针对肿瘤细胞的抗体。这些免疫细胞各司其职并相互协作，能够准确地识别、消灭并清除体内的肿瘤细胞。

考虑到这一点，为何我国每年还会有406.4万新的肿瘤病例出现呢？尽管我们身体的“守卫”（免疫系统）应当迅速地识别并消除这些肿瘤细胞，但与外部的细菌和病毒相比，肿瘤细胞非常狡猾，肿瘤细胞从一开始就会伪装自己，避开免疫系统的追捕，变成漏网游鱼，但它们还没有完全形成在临床上可见的肿瘤，此时肿瘤细胞和免疫系统达到了一个基本的平衡状态。但是，部分逃脱免疫系统的识别的肿瘤细胞会继续变异和进化，最终完全逃避免疫系统的识别。此刻，肿瘤细胞完全占上风，进入了免疫逃逸的阶段，最终导致恶性肿瘤的形成。

面对来势汹汹的肿瘤细胞，难道我们真的无法打败它吗？今天我们就来聊一聊治疗恶性肿瘤的新神器——肿瘤免疫治疗。在免疫治疗中，通过重新激活机体的免疫系统，恢复对肿瘤的免疫应答，从而有效地控制和消除肿瘤。免疫治疗涵盖了免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫疗法（例如CAR-T细胞疗法）等。

1.免疫检查点抑制剂

在免疫系统中，T细胞扮演了一个非常重要的角色，除了拥有出色的记忆力，T细胞还具有与特种部队相媲美的战斗能力。为了避免T细胞过度活跃（免疫过度），人体提前在T细胞上安装了一个刹车，使其能够通过检测细胞所表达的表面抗原来“评估”该细胞是否为“好人”，识别潜在的敌人和朋友，确保不会随意伤害无辜，这实际上就是免疫检查点的定义，类似于免疫细胞攻击的制动机制。既然所有的病毒和细菌都已被消灭，那么肿瘤细胞是如何成功避免T细胞的侵袭的呢？这一切都是因为肿瘤细胞是由身体的正常细胞发生突变而形成的，它能够识别免疫系统的暗号，因此能够成功地混过免疫系统的监视。当免疫检查点抑制剂与免疫检查点蛋白质结合时，刹车就会被“解除”，免疫系统重新激活。

PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，通过抑制T细胞的激活，下调免疫反应，从而减少自身免疫反应，提高免疫耐受性。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2。PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。CTLA-4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。免疫检查点抑制剂除了上述PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体以外，还有更多的靶点抗体在研究中，如：LAG-3抗体、TIM-3抗体、TIGIT抗体、VISTA抗体等。

近年来，双特异性单克隆抗体亦成为研究热点，其特征是可以特异性结合两种抗原或一种抗原的两个表位，双特异性抗体的治疗效果明显优于两种或多种单抗联合应用，且双特异性抗体的副作用较小。据不完全统计，双抗相关的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。截至目前，全球在研的双抗约千余种，其中处于临床阶段药物400余种。研究领域亦集中在实体肿瘤、血液系统肿瘤，还包括免疫相关疾病、感染、呼吸系统疾病等。

2.肿瘤疫苗

肿瘤疫苗，简单来说就是可以诱导对特定肿瘤的产生免疫的疫苗。根据其用途不同，可分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，接种此类疫苗可减少或消除肿瘤发生的几率，如赫赫有名的HPV疫苗可以预防几乎所有子宫颈癌；针对乙肝病毒开发的疫苗能够减少患肝癌的风险；针对幽门螺旋杆菌疫苗也在研发中。一类是治疗性肿瘤疫苗，这类疫苗含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞或碎片或片段。进入人体后，这些细胞碎片可激活人体自身免疫，诱发特异性免疫反应，克服免疫抑制状态，提高对特定肿瘤的抵抗，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗，如树突状疫苗，mRNA癌症疫苗。

3.过继性细胞免疫疗法

“120万一针，药到病除”，一度风靡朋友圈的CAR-T治疗正是一种新的过继性细胞免疫疗法。CAR-T治疗是从患者体内提取自身的细胞，并从血液中提取T细胞。在实验环境中，T细胞被装上类似GPS导航系统的可以识别肿瘤细胞抗原的CAR分子，之后这些T细胞被重新输送到患者体内，使得T细胞能够准确地识别肿瘤细胞。并且，CAR-T细胞在与肿瘤细胞接触后，还能自我繁殖，并最终消灭所有的肿瘤细胞。目前国内获批CAR-T增至4款，在研超25款。截至11月10日，中国CAR-T细胞疗法临床研究数量达到655个，绝大部分在研CAR-T细胞疗法主要集中在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤领域，且以CD19、BCMA靶点为主，目前CD19已批准上市。赋予CAR-T细胞装备使其功能更加强大的四代“装甲”CAR-T，在第二/第三代CAR-T的基础上共表达一些关键的细胞因子或共刺激配（IL-7，IL-15、IL-18以及IL-21等），促进T细胞的增殖、活化、杀伤功能，提高实体瘤的疗效。

免疫治疗的出现，从根本上革新了肿瘤的治疗。目前免疫治疗已经成为晚期肿瘤治疗不可或缺的一部分，极大的改善了晚期肿瘤患者的生存状态。近年来，免疫治疗的应用不断发展，2022年启动的肿瘤学临床试验数目仍然维持在历史最高点，与2017年相比增加29%。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在过去10年里增长迅速，而双特异性抗体疗法，抗体偶联药物，以及包含细胞疗法、RNA癌症疫苗在内的新一代生物疗法增长迅猛，免疫治疗获得历史性的突破，为更多晚期肿瘤患者带来治愈的曙光。

作者：浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师金莹；浙江省肿瘤医院-温州医科大学联合培养硕士研究生曹菲怡