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肠道微生物群对疫苗反应影响的系统综述

泰然健康网
2025-04-17 06:16

微生物群落微生物群在宿主免疫中起着关键作用，可能有助于个体之间疫苗反应的显著差异。为了识别微生物群落微生物群组成与体液和细胞疫苗反应之间的关联，我们使用MEDLINE和Embase进行了系统的文献检索。共纳入了30篇出版物（26项研究，14项针对婴儿，12项针对成人）。其中，26篇出版物发现微生物群落微生物群组成与疫苗反应之间存在关联。研究观察到Actynomycetota（尤其是Bifidobacterium）的有益效应和Pseudomonadota（尤其是Gammaproteobacteria）的有害效应。研究设计高度异质，疫苗类型、结局测量、粪便分析时间和分析方法各不相同。总体而言，研究表明微生物群落微生物群的组成会影响疫苗反应。需要进一步的充分样本量研究来确认这一关联，并为优化疫苗反应提供潜在的微生物群靶向干预措施。

摘要

引言

疫苗每年拯救约2-3百万人的生命。尽管疫苗有效，但个体之间的疫苗反应高度可变。这种变异已在多种类型的疫苗中得到记录，包括结合型肺炎球菌（PCV）、乙型肝炎（HepB）、灭活流感（IIV）和卡介苗（BCG）疫苗。影响这种变异的因素包括年龄（婴儿和老年人的反应较低）、地理位置（低收入和中等收入国家（LMICs）的反应低于高收入国家（HICs））和合并症。无论是口服还是注射疫苗，这种变异都涵盖了体液和细胞反应。了解影响疫苗反应的宿主因素对于实施提高疫苗效力的策略至关重要。

微生物群落微生物群作为关键宿主因素，可能调节疫苗反应。与疫苗反应一样，微生物群落微生物群的组成也随年龄、地理位置和合并症而变化。微生物群落微生物群在婴儿期和老年期不如晚童年和成年期稳定和多样。多项研究报道，LMICs和HICs之间在微生物群落微生物群的多样性和特定细菌的相对丰度方面存在重要差异。2018年的一项系统综述仅确定了四项评估微生物群落微生物群组成与疫苗反应关系的研究。尽管研究数量较少，但较高的Actynomycetota（之前称为Actinobacteria）相对丰度始终与较高的疫苗反应相关，而较高的Bacteroidota（之前称为Bacteroidetes）相对丰度与较低的反应相关，而Bacillota（之前称为Firmicutes）和Pseudomonadota（之前称为Proteobacteria）的相对丰度与疫苗反应的关系因不同的属和种而异。鉴于现在有更多关于这一主题的研究，我们在此呈现了一项更新的综述，调查了微生物群落微生物群与体液和细胞疫苗反应之间的关联。

结果

总共识别出9114条记录。其中，30篇（涉及26项研究）满足纳入标准并被纳入最终分析。这些研究的特征总结在表1中。14项研究（16篇出版物）针对婴儿，12项（14篇出版物）针对成人。9篇出版物包括少于50名参与者，16篇包括50至200名参与者，5篇包括超过200名参与者。大多数出版物来自亚洲（16篇出版物），主要来自印度、孟加拉国和中国，其次是欧洲（6篇出版物）、非洲（5篇出版物）、北美（5篇出版物）、新西兰（2篇出版物）和南美（1篇出版物）。研究的大多数疫苗为口服疫苗：轮状病毒（ORV，8篇出版物）、脊髓灰质炎（OPV，4篇出版物）、霍乱（OCV，2篇出版物）和伤寒沙门氏菌（1篇出版物）。其余为注射疫苗：SARS-CoV-2（7篇出版物）、PCV（3篇出版物）、IIV（2篇出版物）和脑膜炎球菌C多糖疫苗（MenC）、脊髓灰质炎（IPV）、破伤风、百日咳、DTaP/Hib（所有一起）、乙型肝炎（HBV）疫苗（每种1篇出版物）。为了评估疫苗反应，大多数研究测量了血清或血浆免疫球蛋白（Ig）G（18篇出版物）或IgA（10篇出版物，全部针对ORV或OCV），其次是T细胞反应（5篇出版物）、微生物群落IgA（2篇出版物，OPV）和唾液IgG（1篇出版物）。粪便样本在不同时间点收集，但所有研究至少在第一次疫苗接种前收集了一个样本。婴儿研究在出生后至6周内收集了第一个粪便样本（除一项研究调查OPV外，该研究在6个月大时收集了粪便样本）。使用的粪便分析技术包括16S rRNA基因测序（18篇出版物）、细菌特异性聚合酶链反应（PCR）（7篇出版物）、宏基因组测序（10篇出版物）、人类微生物群落芯片（2篇出版物）和细菌培养（1篇出版物）。7篇出版物使用了多种技术。

口服疫苗

六篇关于婴儿的研究和一篇关于成人的研究报告了微生物群落微生物群组成与口服轮状病毒疫苗（ORV）血清IgA反应之间的关联，定义高反应者为IgA滴度≥20 IU/mL或滴度增加≥4倍（表1和表2）。五项研究使用单价ORV疫苗，三项使用五价ORV疫苗。两项来自同一研究的报告发现，响应者中微生物群落微生物群的α和β多样性较低，但仅在印度和马拉维，而非英国。在其他研究中，较高相对丰度的Bacillota、Ruminococcaceae、Peptostreptococcaceae、Streptococcus bovis和Faecalibacterium prausnitzii以及较低相对丰度的Erysipelotrichaceae和Clostridium XVII与ORV疫苗响应者相关（所有p < 0.05）。此外，较高相对丰度的Pseudomonadota（Escherichia coli和Serratia）和Bacteroidota（Porphyromonadaceae、Prevotellaceae和Bacteroides thetaiotaomicron）与响应者相关（p < 0.05），而Bacteroides和Prevotella的报告结果相互矛盾。较低相对丰度的Fusobacteriaceae也与较高的疫苗反应相关（p < 0.05）。一项研究未发现微生物群落微生物群的多样性和组成与疫苗反应之间的关联，但响应者更常有多于一种的细菌肠病原体（26% vs 13%，p = 0.006）。

注射疫苗

三项婴儿研究分析了微生物群落微生物群组成对PCV疫苗反应的影响。第一项研究未发现PCV疫苗反应与微生物群落微生物群多样性和组成之间的关联。第二项研究发现，较高相对丰度的Escherichia/Shigella、Bifidobacterium、Bacteroides、Ruminococcaceae和Streptococcus bovis（调整后的p < 0.05）和较低相对丰度的Bacillota、Enterobacteriaceae、Prevotella、Bifidobacterium bifidum和Garnerella与较高的肺炎球菌特异性唾液IgG水平相关（调整后的p < 0.05）。第三项研究未发现微生物群落微生物群β多样性或特定分类群的丰度与血清肺炎球菌IgG滴度之间的关联。第二项研究还调查了2个月和12个月时微生物群落微生物群组成的关联和18个月时给予的脑膜炎球菌C多糖疫苗引起的脑膜炎球菌-C唾液IgG滴度。该研究发现，2个月时较高相对丰度的Lachnospiraceae和12个月时较高相对丰度的Pseudobutyrivibrio、Lachnospira和Roseburia以及2个月时较低相对丰度的Bifidobacteriaceae、Veillonella和Klebsiella与较高的脑膜炎球菌C多糖疫苗反应相关（调整后的p < 0.05）。

讨论

理解个体间疫苗有效性变异的根本原因是提高疫苗性能的关键。我们的系统综述表明，微生物群落微生物群的组成可以影响口服和注射疫苗的反应，影响体液和细胞反应。尽管研究结果存在一些差异，但总体而言，Actynomycetota（尤其是Bifidobacterium）对疫苗反应有积极影响，而Pseudomonadota（尤其是Gammaproteobacteria）有消极影响。微生物群落微生物群的α和β多样性与疫苗反应的差异没有强烈关联。

提出了三种可能的免疫学机制来解释微生物群落微生物群如何调节疫苗反应：提供天然佐剂、通过微生物代谢产物调节抗原呈递细胞、以及存在于微生物群中的交叉反应抗原。某些微生物群成分，如脂多糖或鞭毛蛋白，已被证明通过模式识别受体（PRRs）激活抗原呈递细胞，从而作为疫苗佐剂发挥作用。微生物群还被证明可以增强不同的抗原呈递细胞，如树突状细胞、巨噬细胞或肠上皮细胞。编码特定病原体抗原的记忆CD4+ T细胞在未接触过这些病原体的个体中被发现，人类中也可以找到对微生物群落微生物群反应的CD4+ T细胞。因此，一些研究人员假设，这些CD4+ T细胞中的一些可能对微生物群落微生物群和疫苗中病原体抗原共享的某些表位产生交叉反应。支持这些潜在免疫学机制的证据有时是矛盾的，主要基于小鼠模型。一个需要考虑的问题是，微生物组的变化可能代表疫苗反应不佳的标志而不是原因：对疫苗免疫反应较弱的个体可能具有特定的微生物组特征，反映的是关联而不是因果关系。

然而，动物研究表明，微生物群落微生物群的组成对疫苗反应有显著影响。抗生素处理的小鼠对常见的许可活疫苗和佐剂疫苗的体液反应降低。同样，母亲接受抗生素治疗的幼崽对模型抗原卵清蛋白的体液反应受损。与Toll样受体5（TLR5）或核苷酸结合寡聚化结构域包含蛋白2（Nod2）（均为PRRs）缺陷的小鼠和无菌小鼠相比，流感、IPV和霍乱毒素疫苗的抗体反应受损，但在重新定植细菌后恢复。然而，这种TLR5缺陷小鼠的体液反应减少取决于疫苗类型，在佐剂和活疫苗后未观察到。一些研究报告，在微生物群落微生物群恢复后，疫苗反应得以恢复，尤其是在用鞭毛Escherichia coli恢复时。

小鼠研究还报告了成年和幼年小鼠之间的差异，成年小鼠在接受抗生素处理后未出现疫苗反应受损。在我们的系统综述中，成年和婴儿均报告了微生物群落微生物群对疫苗反应的影响，但没有同时包括两个年龄段的研究。唯一在两个年龄段（尽管是在不同的研究中）进行的研究是ORV。成年和婴儿之间以及不同婴儿研究之间，与疫苗反应差异相关的特定细菌分类群存在差异，这使得无法得出明确结论。需要包括不同年龄段并使用相同方法和疫苗的研究，以确定微生物群落微生物群对疫苗反应的影响。

微生物群落微生物群的一个关键特征是可以通过干预进行修改。研究表明，益生菌、益生元和抗生素的使用可以改变微生物群落微生物群的多样性和组成。一项关于益生菌对疫苗反应影响的系统综述报告，26项随机安慰剂对照试验（RCT）中有一半显示出有益效果，尤其是对口服疫苗和注射流感疫苗。然而，研究设计、研究疫苗、益生菌剂量和给药时间在研究之间有所不同，使得难以得出坚定结论。一些RCT未报告先前抗生素暴露或排除了抗生素暴露的参与者。评估益生菌对微生物群落微生物群受损的婴儿和成人影响的研究非常相关，但目前尚缺乏。自该综述以来发表的进一步儿童RCT继续报告了益生菌给药与疫苗反应之间的正相关（针对B型流感嗜血杆菌疫苗）或无关联（针对肺炎球菌、白喉、破伤风和百日咳疫苗）。在成人中，一项关于益生菌和益生元对流感疫苗免疫反应影响的荟萃分析，包括20项RCT，得出结论其使用与H1N1、H2N3和B流感株的改善反应相关。如上所述，抗生素处理的小鼠对流感疫苗的体液反应减少。然而，很少有人类临床研究评估了抗生素通过破坏微生物群落微生物群对疫苗反应的影响。一项回顾性研究显示，抗生素暴露对婴儿疫苗（DTaP、Hib、IPV和PCV）的抗体反应有剂量依赖性的逆向影响，尽管未评估微生物群落微生物群的变化。然而，一项关于阿奇霉素对印度婴儿OPV疫苗反应影响的试验并未改善疫苗免疫原性，尽管减少了致病性微生物群落细菌的流行率、环境肠病和Pseudomonadota及Verrucomicrobia的相对丰度。在成人中，一项试验显示，抗生素驱动的微生物群落微生物群变化仅在基线滴度较低的个体中导致H1N1特异性IgG1反应减少，对基线滴度较高或H3N2流感反应的参与者没有影响。最后，疫苗本身可能会引起微生物群落微生物群组成的改变，正如本综述中的一项研究所示，报告了SARS-CoV-2肌肉注射疫苗与Bacteroides caccae和Clostridiales相对丰度减少之间的关联。然而，其他研究未发现人类免疫缺陷病毒（HIV-1）（淋巴结内和肌肉注射）、口服伤寒或BCG疫苗对微生物群落微生物群组成的任何影响。总体而言，有充分证据表明，疫苗反应可以通过微生物群落微生物群的变化进行调节。

本研究的优势包括全面的搜索策略，不限制年龄、地区、语言或时间，以避免选择偏倚。

我们的综述不可避免地受到所报告研究固有限制的影响。虽然所有研究都是前瞻性研究，主要是队列研究，但许多样本量较小（只有3项研究包括超过200名参与者），可能导致分析不足。一些研究可能因多重显著性检验而存在偏差，特别是在包含多种疫苗、多个体液和细胞反应以及多个时间点测量疫苗反应的情况下。第三，研究设计的异质性（不同的疫苗和时间表、粪便收集和疫苗反应结局测量的时间，以及粪便分析技术）使得难以找到共同模式。同样，微生物群落微生物群组成的报告在不同的分类水平上进行。最后，像所有综述一样，我们的分析依赖于已发表的数据，这些数据可能受到报告和出版偏倚的影响，可能导致遗漏具有负面结果的研究。

尽管越来越多的证据支持微生物群落微生物群组成在调节疫苗反应中的关键作用，但目前尚不足以将其转化为临床实践。需要更大规模的多中心研究，应用相同的方法，研究不同地点和年龄段的相同疫苗反应，以评估微生物群落微生物群变化对疫苗反应的影响及其相对于其他潜在疫苗反应调节因素（如环境、围产期、营养和内在宿主因素）的重要性。在本研究中，我们报告了婴儿和成人研究之间的相似性和差异，但受限于不同疫苗和设置的使用。对于整个生命周期使用的疫苗（如SARS-CoV-2或流感疫苗），在不同年龄段进行研究将会很有意义。未来的研究应调查微生物群落微生物群的其他成分，如真菌、古菌和病毒，因为有证据表明微生物群落病毒组对疫苗反应有影响。此外，它们应应用更详细的粪便分析技术，如全宏基因组下一代测序，以鉴定关键微生物群落微生物群细菌的物种和菌株水平。这可能导致充分样本量的临床试验，针对优化与疫苗反应调节相关的关键微生物群落微生物群细菌平衡的干预措施（如益生菌或抗生素）。

这些系统综述的结果支持微生物群落微生物群组成影响疫苗反应的概念。尽管需要在更稳健的研究中进一步确认，但这些发现为潜在的微生物群靶向干预措施以优化疫苗反应带来了令人兴奋的前景。

(全文结束)