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【妇产每日一文】专家观点丨孕期叶酸补充剂选择活性叶酸更好吗？

泰然健康网
2025-05-12 04:36

华中科技大学同济医学院杨年红教授

叶酸也叫维生素B9，是人体需要的必需营养素，参与多种生理功能，尤其是在DNA合成、甲基化和核苷酸代谢中起关键作用。人体缺乏叶酸会影响诸多生理功能，如导致高同型半胱氨酸血症、巨幼红细胞贫血等。孕期叶酸需要量增加，孕早期缺乏叶酸会影响胎儿发育，导致神经管畸形等出生缺陷的发生。

我国2022版《备孕和孕期妇女膳食指南》推荐：备孕妇女应从孕前至少3个月起，每天服用叶酸补充剂400µg叶酸，并持续至整个妊娠期。建议有高风险因素的妇女在医生的指导下服用叶酸，但临床上对高危因素的界定并不完全一致，且由于叶酸补充剂种类繁多，剂量不一，除了单一的叶酸片，还有许多复合矿物质维生素补充剂中也含有剂量不等的叶酸，有些妇女还会同时服用多种补充剂，因此，临床上叶酸补充剂服用不规范的现象较为常见。越来越多的证据表明，叶酸服用不当也会给生殖健康带来损害。随着叶酸补充剂种类的增加，活性叶酸也进入了公众的视野，什么是活性叶酸？活性叶酸是否更好？我应该服用活性叶酸吗？临床医生常常需要面对这些疑问。本文结合最新研究进展，根据叶酸的种类和代谢特点，就叶酸补充剂的合理选用进行论述。

一、叶酸的种类和代谢特点

1.天然叶酸

天然叶酸(folate)是由蝶啶、对氨基苯甲酸与1个或多个谷氨酸结合而成的一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称（见图1）。干豆类（黑眼豆、鹰嘴豆）、绿叶蔬菜（如菠菜、油菜、苋菜、油麦菜、蒜苗、韭菜等）、发酵食品、动物内脏（如羊肝、鸭肝、鸡肝、猪肾等）、蛋黄等天然食物中含叶酸较为丰富。但天然食物中的叶酸主要为多谷氨酸四氢叶酸(THF)及其衍生物，性质不稳定，食物加工过程中遇热、光和酸等因素易被破坏，且多谷氨酸叶酸需要先分解为单谷氨酸叶酸后才能被肠道吸收，其吸收利用率较低，受食物成分和加工方式的影响较大，普通膳食很难满足人体对叶酸的生理需要，因此人群中叶酸缺乏的现象较为普遍。

为弥补膳食叶酸的不足，预防因叶酸缺乏导致的健康问题，目前全球共有80多个国家采取了食品强化，其中69个国家强制要求在面粉/玉米粉等主食中添加叶酸，17个国家允许在食品中自愿添加叶酸。我国从2009年开始启动增补叶酸预防神经管缺陷项目，对计划怀孕的妇女免费提供叶酸补充剂，显著降低了我国新生儿中神经管缺陷的发生率。

2.合成叶酸-传统的叶酸补充剂

传统的叶酸补充剂或用于食品强化的叶酸为合成叶酸(Folic Acid ，FA)，为氧化态的单谷氨酸叶酸，其化学成分单一，性质稳定，经肠道吸收后在肝脏转化为具有生理活性的叶酸，其吸收率较天然叶酸更高，可有效补充食物中的不足，且价格便宜，因此广泛用于食品强化或膳食补充剂中。混合食物中天然叶酸的生物利用率约为50%，FA的生物利用率约为85%，是膳食叶酸的1.7倍，为便于评价和比较，叶酸摄入量以膳食叶酸当量(DFE)为单位，1µg膳食叶酸=1µgDFE， 1µgFA=1.7µgDFE。

不同于天然食物中的叶酸，化学合成的FA本身不具有生理功能，它需要经肠道吸收后主要由肝门静脉转运至肝脏，并在肝脏二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化下，依次加氢还原为二氢叶酸(DHF)和四氢叶酸(THF)，再进一步在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下还原为5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)才能发挥生理作用。人体中DHFR的活性是限制FA转化速度的重要的瓶颈，研究证实，当受试者服用FA的剂量超过300～400µg/d时，就有部分人不能将其完全转化，在其血液中能检测到未代谢的FA；当服用叶酸的剂量超过500µg/d时，则所有受试者血液中均可检出FA。叶酸代谢过程中的另一个关键酶是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，人群中相关基因位点的多态性导致该酶的活性差异，我国人群中常见的677位(rs1801133)上的C>T突变可导致酶活性降低30%（CT型）或75%（TT型），限制叶酸的代谢活化。当食用的叶酸强化食物或服用的补充剂中FA含量过高时，人体没有足够的DHFR将其转化为THF，尤其是在MTHFR基因突变导致叶酸代谢酶活性不足的人中，将5-10 亚甲基四氢叶酸进一步转化为5-MTHF的能力减弱，更容易导致体内未代谢FA的蓄积。由于天然食物和人体中均不含FA，为区别体内其他形式的叶酸，将人体内检测到的FA称作未代谢叶酸(UMFA)，UMFA在体内蓄积所带来的健康损害，正日益受到关注。

3.活性叶酸-新型叶酸补充剂

活性叶酸是叶酸补充剂领域近年出现的新品种，指5-MTHF的钙盐或胺糖化合物。由于这种叶酸不受DHFR和MTHFR这两种酶的催化能力的制约，服用后可直接分解为具有生理活性的5-MTHF发挥生理作用，不存在UMFA蓄积的问题。美国和欧洲已经批准其用于处方和非处方叶酸补充剂中。2020年美国的一项调查显示，活性叶酸已被应用于32%的处方补充剂和25%的非处方补充剂中。

不同类型叶酸的代谢过程如图2所示：

图1 叶酸的种类和结构

图2 各类叶酸的吸收和转化过程

二、叶酸的需要量和科学补充

根据2023版《中国居民膳食营养素参考摄入量》，成年女性应摄入叶酸400µgDFE/d，孕妇应摄入600µgDFE/d。叶酸摄入的上限为1000µgFA/d，是依据防止过量FA掩盖维生素B12缺乏的症状而制定的。

由于膳食叶酸摄入不足较为普遍，建议备孕和孕期妇女服用叶酸补充剂400µg/d，为预防胎儿神经管缺陷，孕早期妇女红细胞叶酸水平应达到906nmol/L。

1.FA

以FA作为补充剂提高机体叶酸水平和预防胎儿神经管缺陷的研究证据已较为充分，服用800µg/d持续1个月，或者服用400µg/d持续3个月，或者服用200µg/d持续6个月，均可使人体红细胞叶酸水平达到预防胎儿神经管缺陷的有效浓度，并且有效降低了胎儿神经管缺陷的发生率。

按照1µgFA=1.7µgDFE计算，400µgFA=680µgDFE，孕期妇女每天补充400µgFA，可满足其对叶酸的营养需要。

临床上叶酸补充剂服用过量的情况并不鲜见，由此而引起的健康危害也逐渐显现。研究证实，长期大量摄入FA除了可掩盖维生素B12缺乏的症状、影响锌元素的吸收外，还会导致未代谢叶酸的蓄积，从而危害生殖健康。已有证据包括：（1）影响胚胎发育、干扰子代DNA甲基化，对子代的生长发育产生不利影响；（2）影响子代免疫功能的发育，增加后代过敏、呼吸道感染等疾病的风险；（3）增加代谢性疾病的风险，围孕期妇女大量服用FA可增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等妊娠期并发症的风险，导致子代发生糖耐量异常、胰岛素抵抗以及肥胖症等代谢性疾病的风险增加。

据报道，在强制进行食品叶酸强化的国家中，90%以上孕妇血液、脐血和婴儿血液中可检出未代谢叶酸。国内研究也发现有70%以上的孕妇血液中可检测到未代谢叶酸，且未代谢叶酸的检出水平与大剂量FA摄入和MTHFR基因多态性密切相关。

需要注意的是，当MTHFR基因突变导致叶酸代谢酶活性下降时，增加FA补充剂的量不仅无助于叶酸的代谢，还会增加UMFA的蓄积，而UMFA和5-MTHF存在对受体和转运蛋白的竞争，过多UMFA可抑制5-MTHF的生理功能。

2.活性叶酸

现有研究证据显示，活性叶酸与FA均可使血浆和红细胞叶酸水平增加，同样可降低血浆同型半胱氨酸水平，且活性叶酸不需要经过DHFR和MTHFR转化，不引起未代谢叶酸的蓄积。对具有MTHFR突变、叶酸代谢酶活性较低的个体，补充活性叶酸对于增加血液和组织细胞中叶酸浓度、降低同型半胱氨酸水平比补充FA更加有效。

值得注意的是，由于活性叶酸面世时间较短，其在人体的生物利用率和对生殖健康的影响还缺乏系统的研究，缺乏其预防神经管缺陷的直接研究证据，迄今尚未被权威组织正式推荐用于备孕妇女。目前对活性叶酸的生物利用率的评价主要参考FA的研究，摄入量的评价和单位换算也参考FA，按1µg活性叶酸=1.7µgDFE计算。

三、小结

自孕前3个月开始，每天补充合成叶酸(FA)400µg仍是目前公认的经济、有效的预防胎儿神经管缺陷的措施。每日补充FA 200µg半年以上也同样有效。长期过量摄入FA会导致未代谢叶酸UMFA在体内蓄积，增加发生妊娠期并发症和子代过敏、代谢异常等疾病的风险。应指导围孕期妇女合理补充叶酸，避免陷入“越多越好”的误区。

选用叶酸补充剂或强化食品（如孕妇奶粉）时，应注意剂量单位，无论是传统叶酸FA还是活性叶酸，1µg=1.7µgDFE，避免同时服用不同来源补充剂导致叶酸补充过量。

对于叶酸代谢酶活性降低的妇女，增加FA摄入量并不能提高机体的转化率，反而会增加UMFA的蓄积，干扰叶酸的生理功能和引起相应损害，应引起注意。具有神经管畸形高风险的妇女，更加安全有效提高体内叶酸水平的措施应该是小剂量长期补充FA（200µg/d，半年以上）。

补充活性叶酸不存在UMFA蓄积的风险，叶酸代谢酶活性降低者（如MTHFR 基因突变型），可考虑选用活性叶酸。

定期检测血清或红细胞叶酸浓度，有助于正确评价机体叶酸水平和判定叶酸补充剂服用的效果，并可据此调整叶酸补充剂的种类和剂量，以实现个性化指导和精准营养干预。

参考文献

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