编者按
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱广泛，涵盖从大泡性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）再到肝硬化[1,2]，且严重危害健康，可导致肝癌发生并增加心血管疾病及死亡风险。而糖尿病是NASH发生及进展和肝脏预后恶化的主要危险因素[3]。有研究估计，超过70%成人2型糖尿病（T2DM）患者存在NAFLD[1]。然而，目前尚无药物被批准治疗NAFLD。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已被证实对NAFLD有益[4,5]，且在2024版美国糖尿病协会（ADA）指南中被推荐作为活检证实NASH或无创检查有临床意义的肝纤维化高危的成人T2DM患者的首选高血糖治疗药物（A类推荐）[1]。
贝那鲁肽作为一种全人源GLP-1，其氨基酸序列与人体天然GLP-1完全相同。那么，其在T2DM合并NAFLD患者中疗效和安全性如何？为了回答这一问题，复旦大学附属中山医院李小英教授团队开展了一项为期24周的随机对照临床试验（RCT），研究结果近日发表在Diabetes, Obesity and Metabolism杂志[6]。这项研究取得了哪些发现？如何解读研究结果和临床意义？一起聆听李小英教授的精彩专访。
Q《国际糖尿病》
这项研究在T2DM合并NAFLD患者中观察了贝那鲁肽对肝脂肪变性的疗效。请您分享研究开展的背景和初衷是什么？
李小英教授：众所周知，NAFLD患病率很高，但迄今尚无一款药物获得NAFLD治疗适应症。一些研究表明，GLP-1类药物与代谢功能障碍[7]、胰岛素抵抗[8,9]和炎症[10]的改善有关。因此，近年来研究者们对GLP-1RA在NAFLD中的作用产生了浓厚兴趣。研究证实，GLP-1RA能够有效诱导体重减轻，改善血浆转氨酶升高和脂肪变性[11]。有两项RCT研究表明，在经活检证实的NASH患者中，GLP-1RA能够改善一些NASH特征，减缓肝纤维化进展[4,5]。那么，贝那鲁肽作为中国自主研发的全球首个且唯一的全人源GLP-1类药物，其在中国人群中是否能够对NAFLD产生有益作用呢？为了寻找答案，于是我们开展了一项RCT研究，首次观察了贝那鲁肽在T2DM合并NAFLD患者中的应用。
Q《国际糖尿病》
该研究结果已成功发表，能否请您介绍其关键结论？贝那鲁肽可为T2DM合并NAFLD患者带来哪些获益？
李小英教授：该研究共纳入50例T2DM合并NAFLD患者，入组前1个月内核磁共振波谱检查（无创肝内脂肪含量定量的金标准）显示肝内甘油三酯（IHTG）含量≥15%，平均年龄50岁，44%为女性，平均BMI 30.3 kg/m2，以1:1比例随机接受皮下注射贝那鲁肽治疗或生活方式干预。主要终点为从基线至干预24周时IHTG含量减少≥50%的患者比例，次要终点包括体重、腰围、血糖、血脂、肝酶等的变化。
从研究结果来看，治疗24周后，贝那鲁肽组IHTG含量减少≥50%的患者比例是生活方式干预组的4.35倍（OR 4.35，95%CI：1.13~16.85，P=0.028）。对符合方案集的预设敏感性分析显示，贝那鲁肽组IHTG含量减少≥50%的患者比例显著高于生活方式干预组（47.6% vs. 17.4%，P=0.032）。可见，贝那鲁肽可以明显增加NAFLD显著改善人群的比例，即能够改善NAFLD。
同时，贝那鲁肽组在第24周时体重减轻≥5%或≥10%的患者比例均高于生活方式干预组（60.0% vs. 20.8%，P=0.005；28.0% vs. 4.2%，P=0.024），且贝那鲁肽治疗第4周即显示出减重获益并持续在整个治疗期间。在其他指标方面，研究还发现贝那鲁肽组的体重和腰围的改善程度显著优于生活方式干预组（-5.5 kg vs. -1.5 kg，P=0.008；-6.0 cm vs. 0.0 cm，P=0.018）。这些结果表明，贝那鲁肽能够为T2DM合并NAFLD患者带来多种代谢获益。
Q《国际糖尿病》
除了减少IHTG含量，贝那鲁肽对体重和腰围等指标的改善也非常明显，您认为可能的机制是什么？
李小英教授：GLP-1类药物已开展很多研究，贝那鲁肽作为其中一种药物，其改善体重和腰围的作用机制与其他GLP-1类药物相似。比如，抑制食欲，减少食物摄入，增加能量消耗等。当然，它减少的主要是脂肪，尤其是白色脂肪，可以带来明显的体重下降。此外，还有很多其他潜在机制导致体重下降。总之，通过贝那鲁肽治疗，患者之前肥胖时的能量平衡被打破，形成一种新的能量负平衡，进而使体重下降。
Q《国际糖尿病》
目前临床上尚无NAFLD和NASH治疗药物，GLP-1RA在这方面的应用前景如何？贝那鲁肽作为全人源GLP-1，可能存在哪些优势？
李小英教授：在真实临床实践中，对于合并NAFLD或NASH的T2DM患者，临床医生会考虑为其选择GLP-1RA治疗。当然，目前还没有药物有NAFLD或NASH的适应症。但是，从既往研究来看，有些GLP-1RA确实对NASH有益，可以改善脂肪肝相关指标及肝酶等[4,5]。贝那鲁肽这项新研究结果也显示，其能有效改善T2DM合并NAFLD患者的肝脂肪变性，并可显著降低体重和腰围。相信未来随着研究证据的不断积累，GLP-1类药物将为NAFLD患者提供一种新的治疗选择，带来多种临床获益。
参考文献
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024; 47 (Suppl_1): S52-S76.
2. Rinella ME, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023; 77(5): 1797-1835.
3. Younossi ZM, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019; 71(4): 793-801.
4. Armstrong MJ, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016; 387(10019): 679-690.
5. Newsome PN, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021; 384(12): 1113-1124.
6. Fan Y, et al. Efficacy of beinaglutide in the treatment of hepatic steatosis in type 2 diabetes patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, open-label, controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2023 Nov 17. doi: 10.1111/dom.15359.
7. Andersen A, et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(7): 390-403.
8. Khan RS, et al. Modulation of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology. 2019; 70(2): 711-724.
9. Gastaldelli A, et al. Exenatide improves both hepatic and adipose tissue insulin resistance: A dynamic positron emission tomography study. Hepatology. 2016; 64(6): 2028-2037.
10. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018; 27(4): 740-756.
11. Patel Chavez C, et al. The Emerging Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of NAFLD. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107(1): 29-38.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）返回搜狐，查看更多
