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想了解仁会生物贝那鲁肽，先了解生理性GLP

泰然健康网
2025-05-16 02:02

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近年，胃肠道激素对食欲、体重和血糖的调控作用成为前沿热点。GLP-1作为胃肠道天然分泌的一种激素，在体内主要负责管控血糖、食欲和体重，同时还有护心、护肾等额外益处，因此一说起代谢性疾病就不得不提GLP-1。GLP-1也成为继PD-1之后的第二大热门新药靶点，其不同于传统降糖药的独特机理和获益，为糖尿病治疗开辟了新的途径。

从艾塞那肽、利拉鲁肽，到国内首个原研新药——仁会生物开发的贝那鲁肽，一个又一个GLP-1药物在中国上市和被追捧。想花时间了解它们，不妨先了解下生理性GLP-1，毕竟它才是所有药物研发的原型。

生理性GLP-1的分泌规律：基础分泌+餐后分泌

GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮的L细胞分泌，在空腹状态处于低水平分泌，称之为基础分泌；进食后在食物刺激下L细胞快速分泌大量GLP-1入血，约1~1.5小时达分泌高峰，称之为餐后分泌。24小时内它的分泌轨迹大概是这样的：基础分泌+餐后三个“高峰”分泌。

糖尿病或肥胖状态下餐后GLP-1分泌失灵

一项研究在正常糖代谢、糖尿病前期和2型糖尿病三类不同人群中观察进食后GLP-1分泌变化，结果显示：空腹状态下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似，但是进餐后GLP-1分泌能力显著下降，说明糖尿病状态下餐后GLP-1分泌受损，导致对餐后血糖的控制减弱。

另一项研究，给予OGTT试验后观察受试者的GLP-1分泌水平，结果显示：在校正年龄、性别、糖代谢状态这些因素后，与正常体重受试者相比，超重和肥胖受试者餐后GLP-1分泌分别降低8%、20%，说明肥胖状态也会使得餐后GLP-1分泌受损。

（注意：上图绿色线条代表未校正结果；蓝色线条代表校正年龄、性别、糖代谢状态后的结果。）

GLP-1分泌失灵开启多米诺效应

先前我们说了GLP-1在体内身兼多职，是维持整体代谢活动所必须的激素，下图完整总结了生理性GLP-1的各种功能。若GLP-1分泌失灵则这些代谢过程会受到影响，好比开启多米诺骨牌效应，为了纠正代谢紊乱只能求助于注射GLP-1药物，外源性补充GLP-1。

GLP-1类药物的研发思路

生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解，在血液中的半衰期一般不超过2分钟，因此药物研发思路之一就是想尽办法避免GLP-1被DPP-4酶降解和肾脏滤过消除。

在人源GLP-1药物研发出来之前，人们先在希拉毒蜥唾液中分离出一种物质（Extendin-4），它虽然是非人源的，但也能激活GLP-1受体，还能逃脱酶的降解，于是有了艾塞那肽以及利司那肽。

随着技术的突破，人源GLP-1药物也诞生了，这些药物均对天然GLP-1氨基酸序列中一个或多个位点进行了改造，在此基础之上要么添加脂肪酸侧链（利拉鲁肽、司美格鲁肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽），从而逃避酶解和肾脏滤过。基于该思路研发的人源GLP-1药物作用因为避开了酶解和肾脏过滤，所以药物作用时间都较长，都是长效GLP-1药物，一句话形容，它补充的更像是基础水平的GLP-1。

前面也提到，餐后分泌GLP-1更具治疗价值，而这类长效药物无法还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌，这也是它们跟生理性GLP-1相比产生差异化效果的原因之一。比如，生理性餐后分泌的GLP-1具有很强的抑制胃排空作用，这对餐后血糖和减重至关重要，但是长效GLP-1药物则痛失该功能。

同样是开发人源GLP-1，仁会生物则采取了截然不同的研发思路：原装原配，100%复制生理性GLP-1。通过外源性补充生理性GLP-1，可将药物的半衰期由2分钟提升至15分钟，作用时间延伸至2小时，跟内源性餐后分泌GLP-1作用方式类似，还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌，最大化模拟生理，确保GLP-1各项功能还原如初。基于这个研发思路诞生的贝那鲁肽，也让“生理性GLP-1不能成药”一说不攻自破。