航空航天活动会产生一些特殊的力学环境，引起乘组人员生理水平一系列改变，例如航空航天器上升阶段的超重、着陆阶段的强冲击，以及航天器在空间固定轨道上的失重状态。其中，失重力学生物学相关的研究最多。空间轨道上飞行器舱内物体受到的离心力与重力相平衡，因此会处于接近零重力的状态，即微重力或失重状态［1］。失重会给航天员的多个器官带来不利影响，包括骨质流失、肌肉萎缩、代谢异常、认知障碍、心血管功能障碍、贫血及免疫抑制等，严重影响航天员身体健康及工作效率［2］。
由于空间真实环境的研究条件十分有限，更多的研究结果来自地面模拟失重实验。头低位卧床实验常用于人体模拟失重研究，尾悬吊实验常用于小鼠等动物的模拟失重研究，随机定位仪（random position machine，RPM）、旋转细胞培养系统（rotary cell culture system，RCCS）、抛物线飞行等常用于细胞模拟失重研究。本文从失重对机体各组织器官的影响出发，综述2023年航空航天活动中失重力学生物学领域的研究进展。
1 空间失重环境失重力学生物学研究进展
1.1失重骨质流失
失重引起承重骨的骨质流失是影响航天员健康的主要问题之一，主要原因是失重促进骨吸收，抑制骨形成，从而打破了机体的骨稳态［3-4］。2023年，针对失重性骨质流失的生物学机制研究集中在重力对骨形成的调控方面。骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、成骨细胞与骨细胞是骨形成的主要参与者与承担者。模拟失重导致BMSC敏感通道压电蛋白（Piezo）1表达降低，影响Ca2+转运并最终抑制胶质瘤相关癌基因同源基因1（glioma-associated oncogene homologue 1，Gli1）阳性BMSC的增殖和成骨分化［5］；同时，模拟失重造成的成骨细胞胞内Ca2+ 过载和线粒体损伤能通过对初级纤毛的调节得到有效改善，沉默力敏感miR-138-5p能缓解模拟失重诱导的成骨细胞增殖降低及凋亡增加，而活化力换能器Yes相关蛋白（YAP）转录调节因子能挽救模拟失重诱导的成骨细胞功能障碍［6-9］。另外，模拟失重诱导骨细胞从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转换，造成ATP合成降低，Ca2+震荡减弱、力敏感性降低［10］。总之，失重抑制成骨系细胞力信号转导是失重骨形成减弱的重要原因，包括力敏感通道或细胞器对重力信号的识别和信号传递等各个阶段。
此外，失重也通过影响其他途径参与骨质流失。BMSC的分化过程伴随着细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成熟相关基因如碱性磷酸酶、I型胶原的激活，而模拟失重导致这些基因及ECM重塑因子的表达发生变化，引起ECM降解，参与骨质流失［11］；另外，骨内微血管是骨与其他组织的沟通网络，模拟失重诱导微血管内皮细胞释放外泌体抑制成骨细胞分化，也是骨质流失的重要原因［12］。
1.2失重肌肉萎缩
失重同样导致骨骼肌质量减少和功能降低，主要原因之一可能是失重导致骨骼肌线粒体功能障碍。模拟失重能通过高能磷酸盐累积造成5′腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）失活，导致线粒体损伤，进而导致肌肉质量下降［13］；同时，失重后肌浆网/内质网钙ATP酶（SERCA）功能受损，肌浆中Ca2+ 的累积导致线粒体功能受损、慢性肌球蛋白减少，骨骼肌疲劳性增加［14］；而去乙酰化修饰酶Sirtuin 3（SIRT3）激活能减少失重诱导的线粒体自噬，进而减少骨骼肌细胞死亡，维持肌肉细胞分化标志物的表达［15］。此外，研究还发现，失重骨骼肌萎缩有一定的性别差异，雌性中存在抵抗失重引起的线粒体功能障碍和骨骼肌纤维化的趋势，但其骨骼肌萎缩出现的时间要比雄性更早一些［16-17］。
1.3失重性贫血症
失重性贫血症是失重引起的另一个健康问题。红细胞的脂质组学分析显示，失重诱导红细胞增殖减少，同时失重引起的活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加会诱发线粒体损伤和功能障碍，引起红细胞凋亡［18］。此外，红细胞起源于骨髓，空间飞行中的造血障碍也可能是骨髓生态位中BMSCs造血支持活性的降低造成［19］。
1.4失重性神经眼综合征
失重会引起多种视觉障碍，统称为航天相关神经眼综合征（spaceflight-associated neuro-ocular syndrome，SANS），失重诱导视神经的氧化应激可能是SANS形成的重要原因。空间飞行实验研究表明，失重后小鼠视网膜和光感受器的氧化损伤增加，感光细胞凋亡增加［20］；且模拟失重诱导视网膜色素上皮细胞形成多细胞球体，降低其迁移、增加其细胞内 ROS并导致线粒体功能障碍［21］；此外，空间失重条件下控制眼球运动的神经元突触和线粒体减少，也可能造成航天员眼球运动障碍［22］；最近有研究指出，失重引起头侧液移位进而引发眼眶脂肪肿胀产生前向力，也可能导致视觉障碍［23］。同时研究发现，短暂的超重力没有对猕猴视神经造成明显影响［24］。
1.5失重对脑功能的影响
失重后，航天员动态平衡控制、时间感知、精细运动等能力下降［25-28］，失重还可能引起感知决策的过度自信［29］。另外，由于体液的重新分布，失重会引起脑室扩张，但扩张程度在长期飞行任务中会逐渐降低，反映了大脑结构对长期失重的适应［30］；同时，改变的重力影响了多感觉脑区的功能连接，后扣带皮层和丘脑的连接持续减少，右角回的连接持续增加［31］。
对模拟失重小鼠大脑4个区域的GeoMx数字空间分析表明，失重可能通过引起大脑的氧化应激及代谢转换增加退行性疾病的风险［32］；失重也能引起海马体胰岛素抵抗，导致神经元变性和凋亡，进而影响到记忆、空间学习与认知进程［33］。但超重不会对大脑皮层电活动和神经认知产生负面影响［34］。
1.6失重对心血管系统的影响
前期研究表明，失重能导致心脏萎缩和心律失常。空间失重小鼠的心脏转录组分析表明，失重影响了与细胞存活相关的转录本［35］。仅2周的尾悬吊就会引起小鼠心脏自噬基因高表达和心脏纤维化［36］。尾悬吊能引起大鼠心脏的机械门控通道发生改变，进而改变跨膜电流信号，最终影响心脏功能［37］；另外，研究发现，E3泛素连接酶（WWP1）在尾吊模拟失重导致的心肌重塑中表达升高，并通过非经典Wnt信号参与调控心肌重塑和功能减退［38］；尾吊也引起小鼠心脏组织中炎症因子表达改变，引起心脏损伤［39］。此外，回转器模拟失重促进了共培养体系中人主动脉内皮细胞和人主动脉平滑肌细胞分化表型的转换，促进了血管平滑肌细胞的增殖，可能也是失重心血管功能失调的原因之一［40］。
1.7失重对免疫系统的影响
失重引起体液重新分布导致血液向血管外组织特别是淋巴液中的转移，改变了白细胞浓度，导致机体自稳能力及抗感染能力下降［41］。国际空间站小鼠实验发现，失重影响胸腺和脾脏的免疫反应，并可能通过影响免疫细胞浸润进而引起免疫系统紊乱［42］。国际空间站机组人员在空间飞行前、飞行中和飞行后的循环白细胞转录组分析表明，失重引起免疫相关的基因改变，提示免疫功能下降，但长期空间滞留后这种基因表达的改变会逆转，提示免疫功能可能会恢复到平均水平，即免疫系统对失重有一定的适应性［41］。地面卧床实验发现，白细胞的转录组变化表现出相同的趋势［43］。
回转器模拟失重能引起巨噬细胞迁移促进、增殖抑制［44］；RPM模拟失重能通过NFκB信号通路降低树突状细胞诱导幼稚CD4+T细胞存活、增殖和极化的能力［45］；另外，RPM模拟失重抑制了Jurkat 细胞（人T淋巴细胞系）表达和分泌 IL-2，从而影响T细胞增殖以及 T 细胞分化为效应细胞［46］；干式水浸床（dry immersion，DI）模拟失重下调了T细胞的活化和分化等基因的表达，同时T细胞存在向幼龄T细胞转化的趋势；与空间白细胞转录组变化相同的是，这种趋势会随暴露时长的增加而减弱［47］。此外，T细胞对超重也十分敏感，在超重暴露的几秒钟内就可以观察到微丝解聚和细胞骨架重组，修复DNA增加，细胞凋亡受到抑制，提示T细胞可能通过维持基因组稳定性来维持细胞结构及功能完整性，从而适应超重环境［48-49］。
1.8失重对消化系统的影响
小鼠空间飞行实验发现，胃肠黏膜中的胶原纤维是重力敏感的，失重引起消化系统结缔组织中胶原纤维发生明显的适应性重塑，可能会对胃肠道功能产生影响［50］。另外，肠道菌群的失调也是失重对机体产生系统性生理影响的重要原因之一。且Gravite模拟失重控制系统下，条件致病菌大肠埃希菌的生长增加、耐药性增强、对碳源的利用率增加［51］。失重环境可导致侵袭性致病菌的增多和有益菌的减少，进而导致机体内代谢紊乱，或可诱发其他系统的损伤，从而不利于航天员健康与工作效率的维持［52］。与此相似，60 d头低位卧床模拟失重表明，受试者肠道菌群组成和功能发生显著变化，特别是肠道菌群中的抗性基因和毒力基因发生变化，可能引起各类疾病［53］。
1.9失重对生殖系统的影响
使用RPM培养人类男性生殖细胞系TCam-2，观察到细胞内ROS和线粒体超氧化物阴离子水平显著增加，线粒体增大，蛋白质和脂质氧化有增加的趋势［54］。同时，RPM培养人类中期II卵母细胞发现，模拟失重不仅会影响线粒体和皮质颗粒的定位，而且细胞骨架发生改变，线粒体和内质网的功能也会受到影响，从而损害卵母细胞质量［55］。RPM培养小鼠卵母细胞同样证明细胞骨架蛋白含量和分布发生了变化，这可能影响未来胚胎的正常受精和卵裂［56］。尾悬吊实验则通过改变雄性大鼠生殖器官中海绵体（corpora cavernosa，CC）的血管收缩和舒张反应，影响生殖系统功能的完整性［57］。
1.10失重对脂肪组织的影响
空间飞行导致航天员体重减轻，但原因仍然不明。Gong等［58］研究发现，模拟失重引起棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）结构和功能变化。失重通过上调线粒体解偶联蛋白增加BAT产热和血管形成，航天员体重减少可能与BAT迅速燃烧有关。Liu等［59］研究证明，空间飞行后随着重力的恢复，髓内脂肪显著降低，同时伴随着造血和骨骼生成的增加，证明失重对脂肪组织具有一定的调控作用。
1.11失重对皮肤组织的影响
失重可能会引起皮肤功能紊乱，导致航天飞行中出现包括皮疹、瘙痒和伤口愈合延迟等问题。对10名航天员毛囊组织基因阵列的生物信息学分析表明，失重影响皮肤角质形成，导致皮肤屏障损伤和炎症反应，且这种影响在重力恢复后减弱［60］。地面模拟失重证明，失重抑制皮肤伤口的愈合，且对伤口愈合的各个阶段均有负面影响［61］，其原因可能是影响了真皮成纤维细胞在伤口处的积聚和迁移，微丝骨架聚合和YAP活性的改变可能参与了这一过程［62］。
2空间失重环境的防护措施
2.1运动训练
运动训练是抵抗空间飞行引起多系统失调的重要对策。近年来，运动器械已从最初的弹力带和空间跑台，发展到抗阻运动器械。空间站运动训练研究表明，运动对策能部分地抵抗失重造成的心脏质量下降和体积减少［63］；地面大鼠膝关节去负荷引起的关节软骨废用性萎缩，也可以通过行走锻炼来预防［64］。但对航天员身体状况进行表征后发现，在(178 ± 48) d 空间飞行期间，约600 min/周有氧运动和阻力运动并不能完全防止多系统失调［65］。因此，可能需要更多的方式来抵抗失重引起的多系统衰退。
2.2人工重力
人工重力（artificial gravity）可以在空间飞行中通过旋转飞行器或短臂离心机来实现。Hayashi等［66］开发了一个多重人工重力研究系统（multiple artificial-gravity research system，MARS），在空间可对小鼠加载3种不同水平的重力（0 g、1/6 g和1 g），且1/6 g重力水平能够抑制失重引起的比目鱼肌萎缩；在头低位卧床实验期间对受试者加载人工重力，能改变大脑的感觉连接［67］，部分缓解前庭信号转导改变［68］，减弱直立耐受力降低［69］，以及选择性增加肠道中有益短链脂肪酸的丰度［70］。此外，人工重力培养能减弱单核细胞的促炎状态和降低T细胞活化，改善免疫细胞的功能障碍［49］。总之，人工重力可作为对抗失重导致机体负面影响的一种有效措施。
2.3药物应用
目前为止多种药物已被证明可对抗失重造成的生理改变。靶向线粒体的亲脂性阳离子三苯基膦-烟酸偶联物可减轻失重诱导的氧化应激和线粒体功能障碍，有效保护视网膜上皮细胞免受氧化损伤［21］；补充防御途径主要调节因子NF-E2 相关因子-2（Nrf2）可以缓解空间飞行中的免疫抑制和血栓性微血管病等［71］。
天然药物的应用也是我国的研究特色。近年来，红景天苷（salidroside，SAL）作为一种有价值的草药，已被证明在心血管和其他疾病的预防和治疗中发挥着重要作用，胃内给药SAL显著延迟了脑血管的老化重塑［72］。天麻（gastrodia elata Bl，GEB）是一种常用于治疗神经精神疾病的中药，具有抗氧化抗炎活性和神经保护作用。研究表明，GEB能显著逆转尾吊引起的小鼠学习和行为记忆障碍［73］ 。山楂叶是我国常用的药用植物，山楂叶黄酮（hawthorn leaves flavonoids，HLF）作为山楂叶中的主要活性成分，能有效减轻尾吊小鼠的心脏重塑［74］。此外，研究表明，冬虫夏草中纯化的虫草素肽能通过调节肠道微生物群、微量元素与骨质流失之间的复杂关系，间接发挥骨保护作用，治疗尾悬吊模拟失重引起的骨质流失［75］。
2.4物理治疗
物理治疗在失重中的作用已经引起广泛关注。低强度脉冲超声能显著抑制尾吊模拟失重引起的肌肉质量和力量下降，并可以通过抑制尾吊小鼠的肌肉萎缩来减轻认知障碍［76］；电刺激同样可以减少尾吊对小鼠比目鱼肌和腓肠肌的有害影响，且不同频率的电刺激联合使用可以更有效地防止比目鱼肌萎缩，维持腓肠肌的收缩功能［77］；重复经颅磁刺激可以通过影响离子通道的动力学特性，增强单个神经元的兴奋性，改善尾吊小鼠的认知损伤和空间记忆能力［78］。此外，1~2 T静磁场联合Ferumoxytol（治疗缺铁性贫血的 IONP 药物）可以调节破骨细胞生成中的铁代谢，抑制破骨细胞的生成，进而防止尾吊小鼠的骨质流失［79］。
表1对2023年航空航天活动中失重力学生物学领域的研究进展进行了总结。
3展望
航天技术蓬勃发展，载人飞行已经常态化，然而失重对健康带来的诸多负面影响尚未解决，其中的力学生物学机制亟待研究。本文主要从失重对机体各组织器官影响的角度，综述2023年空间失重力学生物学研究进展，介绍失重对机体主要器官的负面影响（见图1），其力学生物学机制涉及重力影响细胞感受、转导和反应各环节，从而引起细胞功能改变，进而影响系统功能和健康。
同时，目前运动训练、人工重力、药物和物理治疗等手段已被用于改善失重引起的不利影响，但仍远远不能满足人类在空间长期驻留的需求，新的防护方式的探索仍是研究的关键， 多种方式联合运用可能具有广阔的发展前景。
空间失重环境影响机体多个组织器官和系统的结构与功能
由于真实空间实验的数据还很有限，目前的研究多在地面模拟失重条件下进行；且由于条件的不一致，研究的结果一致性也较差。因此，未来开展更多严格限制实验条件的失重实验，对得到更有说服力的结果很有必要。此外，为了避免雌激素等对结果的干扰和影响，地面模拟失重研究多采用雄性动物，且目前航天员的数据也大多来源于男性。然而，目前已有不少研究发现，性别差异可能对实验结果有很大的影响，且女性航天员的数量也在逐渐增加。因此，很有必要对雌性动物开展更多的实验研究和数据分析。
本文来源于《医用生物力学》2024年第39卷第3期：377-386页。
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