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医学与生命健康的关系最为密切，先后经历了古代经验医学、近代实验医学和现代医学三个主要阶段。20世纪中叶后，随着生命科学的发展，现代医学进入了分子医学时代。生命体的基本结构和功能单元是细胞，随着单细胞生物学，特别是单细胞组学的快速发展，当前的医学研究已经发展到单细胞分子检测水平。然而精细的微观研究并不能完全揭示健康与疾病的本质。如何整合微观研究结果，从系统和生态的角度解析健康与疾病是当代医学发展的一个重要方向。2020年12月Cell杂志在线发表的长篇综述《健康的标志》（Hallmarks of Health）在物理空间的完整性与抗干扰能力、稳态维持以及对压力做出有效反应三个方面对健康的特征进行了详细分析与阐述[1]。这些特征强调了机体生态作为一个整体对于维持健康状态的必要性。多年来在全世界医药工作者的共同努力下，心脑血管疾病和肿瘤等重大疾病的发病机制研究取得了长足进步，然而这些重大疾病的发病率依然居高不下，严重威胁着人类健康。究其原因之一在于当前重大疾病相关的研究往往局限于病变的组织器官局部，常常忽视了疾病的系统性特征。
血液学是以血液系统为主要对象，通过研究血液系统发生演变、生理调控和病理机制以及相关疾病诊疗技术方法，以防治人类疾病为主要目的的一门学科。人体血液系统涉及人类众多疾病的发生、发展、诊断、治疗和转归等过程。血液学也是现代生命医学科学技术最为活跃的“试验田”和学科交叉领域，许多生物医药技术都始于血液学研究。早在上世纪二十年代之前，我国医学生物化学和营养学之父、北京协和医学院生物化学系创始主任吴宪教授开启了血液化学成分研究及其在医学中应用的先河。当今的基因诊断、基因治疗、靶向治疗、细胞治疗、免疫治疗和再生医学等前沿学科均在血液病的诊疗中最早开展。因此，本着系统观理论，不断向科学技术广度和深度进军，从机体血液生态的系统观来全面和深入认识疾病，对于疾病的早期预警、精准诊断和干预策略十分必要，是医学创新的一个重要突破口。
一、血液生态的概念与研究意义
生态系统（ecosystem）通常指在一定的空间内，系统成员与所处环境构成的统一整体，在这个统一整体中，各成员与环境之间相互影响、相互制约，并在一定时期内处于相对稳定的动态平衡状态。构成生态系统的三个关键要素是系统成员、环境、以及成员与环境之间相互影响和相互制约的关系。在有血液的生命机体内，血液系统无时无刻不在与组织器官之间发生交互作用，相互影响，持续不断地与组织器官之间进行物质和能量交换。因此，鉴于血液流动性强，具有窗口及镜像效应，可以反映人类机体的众多生理与病理状况，血液系统是组织器官稳态维持或者失调过程中组织器官之间互作的纽带和信息传递的“使者”。血液生态研究不仅仅是为了解决血液系统疾病的临床需求，而且对于深入认识和更好诊治其他诸多疾病如自身免疫性疾病、心脑血管疾病、实体肿瘤等同样具有重要的意义和价值。
2017年，中国医学科学院血液病医院联合40余家研究机构，在国内率先牵头成立了人血细胞分子图谱（atlas of blood cells，ABC）研究联盟。经过三年多的不断探索和研究，借助单细胞测序技术，联盟成员先后建立了胚胎期血细胞发育分子图谱、成体造血干祖细胞分化图谱、外周血细胞分子图谱、不同年龄健康个体来源的造血干祖细胞分子图谱等，相关研究成果发表在Nature系列等多个国内外顶级杂志[2]–[11]，为在单细胞水平全面解析生理和病理条件下血液细胞生态奠定了坚实的基础。目前我国在人血细胞胚胎发育转录图谱的研究已经处于国际领先地位，通过进一步深入广泛合作，今后几年我国将在国际上进一步引领ABC研究。
近期，国家自然科学基金委员会医学部主办召开了“血液生态与重大疾病”双清论坛，邀请了血液学、免疫学、心血管病学、肿瘤学和单细胞生物学及相关前沿技术领域的专家进行了交流，与会学者高度认同血液生态研究和转化的重要性，并建议应该积极推动和重点支持我国血液生态的研究和应用。
二、血液生态研究新技术
新技术和新方法的不断涌现和发展为全面深入解析血液生态提供了有力工具和前提。高通量测序技术的快速发展，尤其是单细胞组学的发展，让我们可以对血液细胞生态展开单细胞水平的研究。将血液生态作为一个整体，在生理和病理环境下对血细胞、免疫细胞和疾病细胞进行功能检测，进而解析生理病理环境下不同细胞之间的相互作用，对疾病早期预警和精准干预具有重要意义。
近几年来，我国在高精度、高覆盖度的系列单细胞技术方面取得了重要突破，在方法学上具有突出优势，如单细胞基因组测序、转录组测序、单细胞染色质三维构象测序（Hi-C）、单细胞DNA甲基化组测序、单细胞表观基因组多组学测序、单细胞染色质状态组测序（ATAC-seq）、单细胞ChIP-seq和空间转录组学等。目前，血液学领域应用最为广泛的单细胞组学方法为单细胞转录组测序。基于该方法，ABC研究联盟已成功绘制包括人和小鼠在内的血细胞生理图谱，并进一步拓展到多种血液病的研究。此外，其他组学技术方法的应用也加速了我们从不同维度来解析造血分化分子调控机制的进程。
细胞本身是一个多维信息协同调控的基本功能单元，而单一组学研究限制了我们对细胞更为全面的认识。近年来，单细胞多组学技术方法的开发取得了较大进展，实现了在单个细胞中同时研究不同组学维度信息。我们预期，血液生态系统单细胞多组学研究将大力推动基因组学、转录组学以及表观遗传学等多维信号之间的复杂调控网络。最后，代谢组学、蛋白质组学、外泌体和ctDNA测序等高通量检测手段，以及高灵敏细胞因子检测技术的快速发展也为全面解析血液生态提供了强有力工具。
三、血液生态与疾病预警和评估
血液和免疫系统等疾病的诊断主要依靠血液学检测。通过在单细胞尺度的血液生态学研究，可以进一步优化当前血液系统疾病和自身免疫性疾病的细胞和分子诊断，特别是对于在克隆水平血液系统疾病的转归和耐药研究具有重要意义。不仅如此，近年研究表明，结合年龄、常规血象和某些基因的突变，可以提前数年预测人急性髓系白血病的发生。血液生态学研究将进一步促进血液恶性疾病的早期预警和干预研究。
鉴于血细胞的镜像效应和易于取材的特点，其在其他众多疾病发生中的作用和临床诊断价值有待大力挖掘。心脑血管疾病和肿瘤是我国致死率排名前两位的重大疾病，已有研究表明血液生态与这两大类疾病的发生发展密切相关。心脑血管疾病作为我国国民第一大死因，其发病率逐年升高。血液细胞，特别是血小板等出凝血相关细胞和免疫细胞在许多心血管疾病的发生和进展中发挥至关重要的作用。比如动脉粥样硬化（冠状动脉疾病、中风和外周血管疾病的主要病因）作为一种慢性炎症性疾病被广泛接受。炎症消退的障碍促进动脉粥样硬化斑块向易损斑块发展，而斑块的不稳定性是诱发心肌梗死的一大因素。免疫反应改变可导致心肌梗死后心脏重塑，其中骨髓内外造血系统的异常功能改变在其中发挥了重要作用。2017年，Fuster等[12]在Science杂志发表的研究显示，血液细胞中TET2基因突变与动脉粥样硬化性心血管疾病关系密切。TET2突变的巨噬细胞可以通过炎症小体介导的细胞因子分泌改变，促进动脉粥样硬化斑块形成。因此，体现其病理变化的炎性分子或信号，包括免疫细胞的变化必然在血液细胞生态系统中得到及时反映。
肿瘤治疗和防控的难点关键在于如何早诊早治。肿瘤的发生、发展和迁移过程中，肿瘤组织细胞与血液细胞，尤其是免疫细胞的相互作用对肿瘤的预后产生了至关重要的影响。例如肿瘤细胞可通过过表达免疫检查点蛋白如PD-L1等抑制免疫系统的抗肿瘤作用，这对于肿瘤的发生发展至关重要，而针对PD1/PD-L1的抗体治疗则是目前最有潜力治愈肿瘤的方法之一。除免疫检验点之外，T细胞受体库的解析对癌症预警和治疗干预同样具有重要意义。这一领域在国际上处于起步阶段，目前的主要研究成果集中在免疫治疗相关的T细胞反应上。在肿瘤早期预警和复发预后评估方面，如何将TCR和特异的肿瘤抗原以及肿瘤生物学相关联，还有非常大的技术挑战和相应认知的缺乏。如果能开展前瞻性研究，建立大规模人群数据库并开展功能研究，将有可能为肿瘤早期预警和预后评估提供标志物。而且，肿瘤的发生与非可控性炎症密切相关，其中的病理变化也将体现在血液生态系统中。
“2019冠状病毒病（COVID-19）”疫情蔓延全球，成为波及面甚广、百年不遇的公共卫生危机，也让我们对传染性重大疾病有了新的认识。COVID-19感染机体后，会直接或间接地与血液生态接触并改变血液细胞生态。COVID-19在感染肺泡细胞后引起炎症细胞因子的分泌，招募免疫细胞加剧炎症反应的发生。在危重患者中会形成细胞因子风暴，危及患者生命。通过对外周血液细胞的单细胞测序研究发现，COVID-19感染会引起外周血中巨噬细胞和克隆性CD8+T细胞显著增加。通过对COVID-19感染者血清进行蛋白质组组学和代谢组组学分析，发现COVID-19感染者巨噬细胞功能发生显著变化，补体系统激活，胆红素降解产物和胆汁酸衍生物等代谢产物含量升高[13]。COVID-19感染后血液细胞生态中的这些变化将有可能为我们提供新的病毒感染早期标志物，从而助力新的COVID-19诊断方法和治疗策略。
尽管已有研究表明血液生态改变与重大疾病的发生发展密切相关，但目前的研究均局限于单一细胞类型与疾病的关系，没有从细胞生态的角度认识疾病的发生发展过程，没有系统性研究血液生态系统中，红细胞、血小板和免疫细胞等血细胞和血浆中的重要组分与疾病细胞之间的相互作用网络，更没有从细胞生态的角度对重大疾病的预警进行探索。因此，从血液生态的异质性研究入手，将血液细胞生态作为一个整体，在生理和病理环境下对血细胞、免疫细胞和疾病细胞进行单细胞水平的功能检测，解析生理病理环境下造血细胞，免疫细胞和疾病细胞之间的相互作用网络，将是人类重大疾病预警诊断和预后评估的关键所在。
四、血液生态与疾病预防和干预
血液成分不仅是疾病预警和诊断的对象，而且也是疾病生物治疗特别是细胞治疗的手段。2017年新英格兰杂志发表研究指出，血液细胞携带克隆性突变的人群发生冠心病和心肌梗死的风险较无克隆性突变的人群显著增高[14]。这项研究表明干预血液生态是治疗重大疾病的潜在手段。早在150年前的共生实验就表明血液生态的改变能够延缓衰老，改变疾病状态。实验将一老一少两只活鼠的血液系统通过手术连接在一起而共享血液循环，结果发现这一操作可以使较老小鼠的肝脏、肌肉和大脑组织重新焕发生机。尽管利用“年轻血液”治疗疾病这一领域仍存在极大争议和很多问题，但却提示血液生态的系统性改变有可能揭示疾病背后的发生机制并治疗某些重大疾病。因此，探索系统性改变血液生态系统治疗重大疾病的可行性是疾病干预研究的重要方向。
近年来，在肿瘤的干预和治疗中，科学家已经有了干预血液生态治疗重大疾病的成功案例——免疫治疗。以免疫检查点抑制剂和过继性T细胞输注为代表的免疫治疗在一些癌症中取得了良好的临床治疗效果，已经成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，并在2018年获颁诺贝尔生理医学奖。免疫检查点在肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用中发挥着重要作用，免疫检验点抑制剂治疗是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用机制研究转化于临床应用的典范。新型细胞免疫治疗是基础与临床融合、快速转化的前沿领域，具有代表性的CAR-T细胞治疗已在血液病的临床试验中取得了出色疗效。
尽管细胞免疫治疗在血液病治疗领域取得了诸多成绩，但仍然存在很多不足。例如，目前CAR-T细胞治疗还停留在血液系统疾病的治疗上，有效性和安全性问题也有待继续证实。筛选针对实体肿瘤的新靶点是CAR-T细胞治疗研究的当务之急。此外，开发新型用于治疗的免疫细胞也是未来重要的发展方向，例如开发TCR-T和CAR-NK等。CAR-T细胞治疗应用的另外一个限制因素是患者自身T细胞的质量。对于某些晚期危重患者而言，免疫系统已经衰竭，无法拿到高质量T细胞，而且CAR-T细胞体外制备也需要一定的时间，这就要求尽快开发通用型CAR-T细胞，以便迅速地对免疫耗竭的患者予以免疫细胞治疗；细胞因子风暴是目前CAR-T疗法的一个主要的不良反应，优化现有CAR-T设计和载体将有助于降低细胞因子风暴水平。与其他肿瘤治疗方法一样，CAR-T细胞疗法也存在无效及复发的现象，无效复发背后的机制将是细胞免疫治疗领域一个重要的研究方向。因此，如何通过新靶点筛选、新型免疫细胞研发、临床治疗方案优化、治疗杀伤机制及并发症的机制研究等来拓宽当前细胞免疫治疗的应用范围，提高细胞免疫治疗的有效性及安全性，减少复发及各类并发症成为该领域的关键问题。
五、血液生态未来研究展望
血液生态作为机体生态内环境维系的纽带，揭示其在不同疾病状态下的改变，以及改变对疾病的发生发展具有怎样的影响，将是疾病发生、演变及其防治研究的一个重要方向。借助于单细胞多组学技术（如转录组、空间转录组和单细胞甲基化等）、代谢组学、外泌体、细胞因子测序等高通量技术手段，充分利用和开发新的信息数据分析方法，紧密联系临床，绘制健康状态、亚健康状态和重大疾病患者的血液生态图谱，结合功能和机制研究，阐明机体不同状态下血液生态的变化规律，探索重大疾病状态血液细胞成员之间、以及与其他组织器官之间的相互作用及影响，将为准确评价机体健康状态，延缓机体衰老，重大疾病早期预警及精准诊疗提供新的理论依据和干预策略，对我国健康强国战略的实施具有非常重要的意义。因此，密切结合临床深入广泛开展相关疾病的血液生态研究，必将推动疾病防治的高质量发展。
Acknowledgments
感谢张英驰、郝莎、董芳和朱平几位同事为本文提供资料和建议，也感谢彭雪梅在本文撰写中的协助
