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Neuron：小胶质细胞保护神经元健康——清除有害的蛋白质聚集物

泰然健康网
2025-06-22 19:06

2024年7月25日，德国波恩大学医院临床化学与临床药理学研究所Michael T. Heneka研究团队在Neuron杂志上发表了题为“Microglia rescue neurons from aggregate-induced neuronal dysfunction and death through tunneling nanotubes”的研究论文，该研究揭示了小胶质细胞通过隧道纳米管挽救神经元免受聚集物诱导的神经元功能障碍和死亡。

小胶质细胞可以通过形成隧道纳米管（一种细胞间连接结构）来帮助保护神经元免受由异常蛋白聚集物引起的损伤。这些聚集物通常与多种神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等。这一机制展示了小胶质细胞在维护神经元健康和对抗神经退行性疾病中的积极作用。

病理蛋白聚集物的积累是几种神经退行性疾病的一个共同特征，包括AD和PD等。α-突触核蛋白（α-syn）和Tau这样的蛋白质在正常的神经元功能中发挥着至关重要的作用，但在疾病状态下可以在细胞内异常聚集。这种聚集干扰了细胞过程，导致神经元功能障碍，并分别促成了PD和FTD的发展。理解这些聚集物如何形成以及如何影响神经元功能对于开发针对这些疾病的治疗方法至关重要。

小胶质细胞对于维持大脑健康和神经元功能至关重要。小胶质细胞在生理和病理条件下通过隧道纳米管（TNTs）与神经元建立连接，这些TNTs促进了细胞器、囊泡和蛋白质的快速交换。在诸如PD和AD等神经退行性疾病中，α-syn和Tau蛋白的有毒聚集物会在神经元内积累。该研究表明，小胶质细胞利用TNTs从这些聚集物中提取神经元，从而恢复神经元的健康。此外，小胶质细胞与负担重的神经元分享健康的线粒体，减少氧化应激并使基因表达恢复正常。在TNT形成之前破坏线粒体功能消除了这种神经保护作用。更重要的是，将神经元与小胶质细胞共培养并促进TNT的形成可以挽救由α-syn或Tau蛋白聚集物引起的抑制神经元活动。携带Lrrk2(Gly2019Ser)或Trem2(T66M)和(R47H)突变的小胶质细胞介导的聚集物转移受损，这提示这些基因变异在神经退行性疾病病理中可能扮演着一定的角色。

1. α-突触核蛋白引起神经元中的转录组变化和氧化应激

为了精确地识别α-syn诱导的神经元功能变化，对对照神经元和暴露于聚集型α-syn的神经元进行了RNA测序。总共，有951个基因发生了差异表达作为对α-syn的响应，这些基因在氧化应激相关途径富集。氧气消耗率的测量显示，在α-syn或Tau蛋白负载的神经元中，线粒体呼吸受损。Partek Pathway分析突出显示了与氧化磷酸化（OxPhos）、AD、PD和亨廷顿病相关的基因过度表达。这些基因中的大多数都参与到OxPhos途径中。作者发现在α-syn处理的神经元中，线粒体膜电位水平下降。此外，α-syn或Tau蛋白处理增加了活性氧（ROS）和SYTOX积累，这些是氧化应激和细胞死亡的标志。这些发现表明，α-synuclein或Tau蛋白的积累损害了神经元的健康和功能。

2. α-syn的转移受到Rac-PAK信号通路的调控

作者观察到α-syn和Tau蛋白随着时间依赖的方式从神经元通过TNTs转移到小胶质细胞的过程，两种蛋白质的转移特征相似。重要的是，单独的神经元无法降解这些细胞毒性蛋白聚集物，但是加入小胶质细胞后显著降低了神经元中的α-syn水平。随后，来自神经元的α-syn在小胶质细胞内随时间逐渐降解。综上所述，小胶质细胞通过TNTs可以减轻神经元中的α-syn和Tau蛋白聚集物，并有效地降解接收到的蛋白质。Rac-PAK途径对于调节这一过程至关重要。Rac或PAK的抑制显著阻碍了神经元和小胶质细胞之间的TNT形成，而仅轻微影响了小胶质细胞培养中α-syn的吞噬作用。

肌动蛋白调节因子Arp2/3（肌动蛋白相关蛋白2/3）和cofilin调节Rac下游的聚合和去聚合，也是关键的调节因子，因为抑制剂显著影响了α-syn从神经元到小胶质细胞的转移，可能会加剧神经元内的α-syn积累。P2Y12受体的激活促进了肌动蛋白重塑和小胶质细胞过程的募集，而神经元ATP/ADP释放和P2Y12信号传导对于这一过程至关重要。P2Y12受体拮抗剂PSB-073945减少了小胶质细胞和神经元之间的TNT形成，从而阻碍了α-syn聚集物的转移。这些发现表明，小胶质细胞通过P2Y12R-Rac-PAK-F-actin途径通过TNTs减轻了神经元的细胞毒性聚集物。

总结

α-syn和Tau蛋白触发小胶质细胞和神经元之间的TNTs形成，这些TNTs促进了α-syn和Tau蛋白向小胶质细胞的转移，并且小胶质细胞通过TNTs捐赠健康的线粒体给α-syn和Tau蛋白负担的神经元，这种线粒体的交换有助于神经元从氧化应激和功能障碍中恢复。这项研究揭示了小胶质细胞通过TNTs与神经元建立联系的新机制，不仅可以帮助清除有害的蛋白质聚集物，还能通过捐赠线粒体来恢复神经元的健康。这一发现为开发针对神经退行性疾病的新疗法提供了重要的理论基础。