水凝胶作为新兴的药物载体已广泛用于传输肿瘤药物。与全身化疗相比，水凝胶药物载体的副作用较小，并可在肿瘤部位持续释放药物。此外，水凝胶比纳米颗粒载体更有优异的生物相容性和生物降解性，毒性更低。智能水凝胶可以响应环境中的刺激（例如，热，pH，光和超声），以此实现原位凝胶化或药物释放，这对于提高药物输送的便利性和效率有显著效果。南京大学团队总结了用于癌症治疗的水凝胶的尺寸大小对递送途径的影响，讨论了刺激响应水凝胶的设计策略，并回顾了过去几年中有关智能水凝胶的研究。相关综述“Hydrogel-Based Controlled Drug Delivery for Cancer Treatment: AReview“于今年发表于 ACS Mol. Pharmaceutics.
1 介绍
癌症一直是人类最致命的疾病之一。2018年，全世界有960万人死于癌症。当前的癌症治疗方法包括手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法。化学疗法有许多缺点，如药物不良反应、治疗指数低、药物耐受性和靶向性差等原因，使其在应用上受到许多限制。近年提出了新的药物递送方法，例如纳米技术，它可以通过被动和主动靶向途径实现药物在肿瘤组织中的选择性积累，但它具有爆发释放，生物粘附性差和不可逆转形变的缺点，因此不适合长期给药。水凝胶是另一种有效的药物递送方法，其含水量大，具有优异的生物相容性，几乎忽略不计的细胞毒性，突出的药物包封能力，近年来已广泛用于癌症治疗。与正常组织相比，肿瘤组织具有许多独特的特征（例如，低氧，酸性pH值，通透性和保留效果强）。通常，用于治疗癌症的水凝胶可设计为从纳米凝胶到宏观凝胶等不同尺寸，可在内部或外部刺激下表现出各种药物释放机制。本文作者将讨论水凝胶的不同大小及其在癌症治疗中的递送途径，总结几种水凝胶形成和从水凝胶中释放药物的方法，并分析水凝胶作为可控药物递送工具及其未来前景。
2 用于癌症治疗的多尺度水凝胶及其递送途径
水凝胶是指由亲水聚合物组成的三维（3D）骨架，它的普及可以归因于四项性质：生物相容性，生物降解性，载药能力和可控的药物释放。生物相容性是指水凝胶植入后不会对人体产生明显的细胞或全身毒性，也不会诱导免疫刺激活性。许多用于制备用于癌症治疗的水凝胶的天然聚合物和合成聚合物都是可生物降解的（如壳聚糖（CTS）、透明质酸（HA）、海藻酸酯（ALG）、聚磷腈）。水凝胶的多孔性质使其具有负载大量水溶性化合物（如治疗活性蛋白和肽）的能力。此外，可通过改变结构来控制治疗剂的释放速率。水凝胶根据尺寸大小可分为宏观凝胶、微凝胶（0.5–10μm）和纳米凝胶（<200 nm）。不同的大小和结构决定了水凝胶的不同功能以及将其用于癌症治疗的递送途径（图1）。
图1 不同大小水凝胶对应的治疗癌症途径。
2.1 宏观凝胶
宏观凝胶是指尺寸大于毫米量级的凝胶，通常用于肿瘤组织周围的直接注射或植入。大多数用于癌症治疗的宏观凝胶是局部递送的。此外，水凝胶可使化疗药物得以原位持续释放，增加了药物的溶解度和选择性，可减少药物的总剂量。
2.1.1用于局部癌症化疗的可注射水凝胶
直接注射到肿瘤的化疗药物很容易在血液循环清除，说明该药物无法长时间保留在在肿瘤组织而无法消除肿瘤。以水凝胶装载化学治疗药物被并植入肿瘤周围可以长时间维持肿瘤组织的药物浓度，减少全身性毒副作用，并避免多次注射。Kim提出了一种基于水凝胶的药物载体，其中载有两种化学治疗药物，阿霉素（DOX）和5-氟尿嘧啶（Fu），药物释放时间长达18天。载有Fu的Pluronic水凝胶（Fu-HP）或载有Fu的二嵌段共聚物的水凝胶（Fu-HC）与载有DOX的微胶囊（DOX-M）混合以形成两种类型药物。DOX-M / Fu-HP和DOX-M / Fu-HC都易于注射到肿瘤中，并植入后可以在体温下原位凝胶化。微胶囊与水凝胶复合比单独使用微凝胶有更长药物的释放时间，避免药物局部高浓度，从而限制有毒药物的水平。药物释放过程和治疗机理如图2所示。
图2 原位注射抗肿瘤，控释水凝胶的示意图。
光动力疗法（PDT）是一种使用光，光敏剂和氧气的局部抗癌疗法，已被批准用于临床。局部特性使可注射水凝胶成为光敏剂负载的合适载体。光敏剂被光激活到激发态，并在返回基态时释放能量，从而将组织中的氧气转移到活性氧（ROS）中，从而介导细胞毒性。liu等提出了一种肿瘤周围注射的水凝胶，该水凝胶由α-环糊精（α-CD）和带有叶酸靶向基团的带正电荷的两亲共聚物组成（图3）。该水凝胶实现了紫杉醇（PTX）的7天代码传递，并可在肿瘤部位转移B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）基因Nur77，并有效抑制叶酸受体的耐药性肿瘤细胞的生长。水凝胶的基因-聚合物静电相互作用和缓慢的生物降解保证了细胞中的缓释和高转基因表达，从而大大增强了基因治疗的功效。
图3 释放治疗剂和核酸的水凝胶。
2.1.2用于癌症免疫疗法的局部水凝胶疗法
癌症免疫疗法可以减少癌症复发的机会。癌症免疫疗法包括细胞因子、抗癌疫苗、免疫细胞工程、和检查点抑制剂。但其全身性给药可能导致实质性毒性导致治疗效果有限。局部免疫调节具有出色的疗效和低系统毒性，可促进全身性抗癌免疫力。由于水含量高，水凝胶与软组织相似，是细胞外基质（ECM）的合适替代品，可有效地携带免疫细胞、免疫相关蛋白和细胞因子而不损害其生物学活性。除了用作特定细胞的转移载体外，水凝胶还可用作优良的疫苗输送载体。类似于ECM的水凝胶可保持疫苗的生物活性，并含有高度相关的抗原和佐剂，为树突状细胞（DC）的聚集和增殖提供了局部空间。此外，免疫检查点抑制剂与其他肿瘤疗法的组合已成为肿瘤疗法领域中的热门话题，一些研究人员也在探索这些药物的新方法。Wang等设计了一种原位ROS响应水凝胶支架，用于吉西他滨（GEM）和抗PD-L1（aPDL1）阻断抗体的代码传递。水凝胶中的-N1，N1，N3，N3-四甲基丙烷-1,3-二铵（TSPBA）在高ROS含量时断裂，从而释放出水凝胶中的GEM和aPDL1并杀死肿瘤细胞。此外水凝胶具有出色的生物降解性，可在7天后缓慢降解，在3周后几乎完全降解。
2.1.3微针贴剂
与给药和皮下注射相比，微针（MN）贴剂具有许多优势，例如给药方便，血药浓度低，通透性高，毒性副作用小，这可避免肝脏首过性代谢以及疼痛。水凝胶MN（例如透明质酸和右旋糖酐）与其他MN（例如硅，玻璃和陶瓷）不同，它们有更高的生物相容性和可生物降解性，并且在插入皮肤后不存在尖锐的生物危害性尖端废物。水凝胶MNs与有较高的含水量，因此具有模仿ECM的能力，是生物分子输送的合适平台。从水凝胶MNs释放的药物取决于体内的整体降解和快速降解以及吸收，穿孔部位可快速恢复，而其他聚合物MNs则没有这些特性。此外，可通过制备方法来调节水凝胶MN的物理性质（例如，刚度）。水凝胶MN的这些优点确保了其在癌症治疗的药物递送中的广泛应用。装有小分子药物的水凝胶MN可以提高递送效率，降低药物的副作用，并降低刺穿皮肤后碎片破裂的风险。水凝胶MN在将药物输送至淋巴结以抑制肿瘤进展、通过淋巴系统转移方面起着协同作用。与卵磷脂纳米结构凝胶（LNG）结合后，由透明质酸制成的可溶性MN显着改善了靶向淋巴结的递送。微针的溶解促进了LNG的皮下释放，从而增强了淋巴结封装药物的系统交付。在大鼠模型中，将微针插入皮肤，并通过降解有效地皮下释放阿霉素LNG（DOX-LNG）。实验结果表明，在MNs的辅助下，DOX-LNGs可以显着穿过皮肤屏障，促进DOX在皮下淋巴结中的聚集并增加其在血浆中的透皮生物利用度。
结合纳米颗粒的水凝胶MN用于递送抗PD-1抗体（aPD1）可以减轻剂量依赖性自身免疫疾病的风险，并确保持续释放。Wang等报道了一种新型的可降解MN，可递送aPD1用于黑色素瘤治疗。MN由生物相容性透明质酸与酸敏感的葡聚糖纳米颗粒（NP）整合而成，纳米颗粒包裹aPD1和葡萄糖氧化酶（图4）。由于皮肤中存在各种免疫细胞，MN可以轻松穿透表皮而不会疼痛，将aPD1传递至局部淋巴和毛细血管，从而增强了与T细胞的连接。
图4 用于皮肤癌免疫治疗的递送aPD-1的微针示意图。（a）从微针贴片释放aPD1。（b）激活T细胞。
2.2 微凝胶
微凝胶是指尺寸约为0.5–10μm的水凝胶。与宏观水凝胶相比，该尺寸的水凝胶具有较大的表层面积，因此更适合生物缀合。据报道，这种大小的异物容易被巨噬细胞吞噬，由于栓塞的风险，不适用于血管内注射。鉴于此，用于癌症治疗的微凝胶递送途径通常仅限于口服递送，肺部递送或经动脉化学栓塞以治疗位于某些器官中的肿瘤。
2.2.1口头递送
尽管口服传递存在一些问题，例如靶向性差、胃肠道中的化学环境恶劣、很少通过循环系统用于治疗肿瘤，但是口服传递是有效的治疗途径胃癌和结肠癌的疗法。此外，口服递送水凝胶已显示出可调节参与耐药性的P-糖蛋白外排泵的活性，增强溶解性并增加通过胃肠道的通透性。为了提高药物递送的效率，用于口服递送的微凝胶作为有效的药物载体。与脂质体、胶束和某些纳米颗粒相比，口服水凝胶在胃肠道环境中具有较高的粘膜通透性和稳定性。如壳聚糖是一种线性聚合物，在d-氨基葡萄糖残基上带有一个带电荷的氨基，它可以通过静电作用与胃粘液中的N-乙酰神经氨酸发生相互作用，它们在胃中的停留时间更长。壳聚糖和明胶衍生物可抑制肿瘤生长并降低了血管内皮生长因子蛋白的表达。果胶在酸性条件下稳定并对对蛋白酶和淀粉酶具有抗性。明胶化的果胶不溶于水、酸和碱条件以及其他溶剂，只能在结肠中被果胶酶降解。
2.2.2肺部分娩
肺部输送通过吸入气溶胶直接将药物输送到肺部，而无需进行侵入性给药或首过代谢。微凝胶在肺部输送方面具有许多优势：在肺泡中药物剂量相对均匀分布，增强药物溶解性，持续释放药物，适合大分子递送，生物降解时无明显炎症以及副作用低等优点。载有抗癌药的可生物降解微凝胶用于特定部位的肺部递送，以治疗原发性和转移性癌症并可以增加肺部肿瘤对药物的暴露时间，同时减少副作用。大多数用于肺部递送的微凝胶的大小范围限制在0.1–1μm，因为较大的水凝胶（> 5μm）可能导致支气管阻塞，从而会导致致命的后果。Alipour等通过乳化技术制备了载有紫杉醇的微粒，显示出抑制肿瘤生长的巨大功效。载药微凝胶对肺癌的局部治疗有益，但微凝胶的大小和表面改性特性需要进一步优化，以确保更有效的控释和更有选择性的靶向能力。
2.2.3经动脉化疗栓塞
经动脉化学栓塞术（TACE）是一种技术，它涉及在放射线的帮助下通过血管将与抗癌药物结合，是在临床上治疗肝细胞癌（HCC）的有效方法，特别是对于不能耐受手术的患者（图5）。由于其生物相容性，易于运输、抗迁移、稳定的形态和可生物降解性，水凝胶一直是TACE的候选药物载体。用于TACE的载药微球的直径必须大于毛细管的直径，约为5–8μm。由于动脉内给药期间导管堵塞的技术问题，现有临床实践很难处理直径大于1000μm的颗粒。目前，微凝胶在TACE中的应用很普遍。现在可通过商业购买许多载有药物的水凝胶微球DC Beads、DEB和Hepapheres。迄今为止，已有许多研究报道水凝胶微球用于TACE，如聚乙烯醇（PVA）及其衍生物，淀粉，明胶及其衍生物，壳聚糖和丙烯酸酯。
图5 TACE原理的示意图。
尽管开发微球仍是TACE的主流，但由于形态稳定，微球无法充满整个血管。随着原位胶凝的优越性，由水凝胶组成的液体栓塞剂近来引起了越来越多的兴趣。Golzarian组合成了纤维素衍生物和壳聚糖衍生物，它们在人体温度下5分钟之内完成凝胶化。Ghandehari等人合成了一种丝弹性蛋白样蛋白（SELP）作为一种用于阻塞血管的新型水凝胶材料。这种生物相容性蛋白可以在人体温度下从快速地从液体变为固体，是潜在的生物分子平台。随着进一步的研究，将来，含有液体栓塞剂的水凝胶可能会逐渐取代目前用于TACE的微球。
2.3 纳米凝胶
纳米凝胶是尺寸小于200 nm的水凝胶。纳米级尺寸确保纳米凝胶可与靶向配体结合、增强通透性、保留效应（EPR）、特异性靶向肿瘤，并通过内吞作用和跨血脑屏障（BBB）的穿透性保证细胞内药物传递。由于较大的表面面积，纳米凝胶因其纳米级尺寸可用于静脉注射，并有较高的载药效率。局部注射纳米凝胶们具有更好的渗透性，并具有刺激响应性。响应性纳米凝胶可抑制负载药物被降解。此外，可以将一些胶体稳定性差和水溶性低的无机材料装入纳米凝胶中，以进行体内癌症诊断、成像、治疗。
近年来，人们发现siRNA可用于癌症治疗，但是，纯siRNA药理学性质较差、稳定性低、降解和细胞吸收效率差。带正电的纳米凝胶能与负电荷的核酸形成稳定的复合物，可用于基因传递载体，通过静电相互作用有效地穿过细胞膜。同时，可以通过修饰纳米凝胶表面的特定生物分子来实现控释。Satpathy等构建了载有表皮生长因子受体（EGFR）siRNA的聚N-异丙基甲基丙烯酰胺（pNIPMAm）纳米凝胶，以抑制卵巢癌的生长。胶质母细胞瘤（GBM）是颅内恶性肿瘤，生存率低。血脑屏障使许多药物难以到达脑肿瘤。纳米凝胶是一种新型的药物载体，由于其尺寸合适，可以有效地穿过血脑屏障并增强针对性GBM的治疗效果。出色的生物相容性和生物降解性使纳米凝胶在其他纳米颗粒中脱颖而出。此外，纳米颗粒可被单核吞噬系统（MPS）吸收，该系统由单核细胞和巨噬细胞组成，最主要位于血液、肝脏和脾脏中，但纳米凝胶也存在被快速清除的缺点。不过现今已开发出抑制吞噬细胞摄取纳米凝胶的方法。例如，利用聚乙二醇化在纳米凝胶表面进行简单化学修饰，并模仿细胞糖萼，阻止MPS清除纳米凝胶。
3 刺激响应性凝胶的药物释放
智能水凝胶可以智能地响应环境的变化，从而提供远程控制和高度针对性，其在温度、光、pH、氧化还原电势、磁场和超声刺激下发生降解或构象变化。本质上，这些响应行为是由聚合物-聚合物和聚合物-溶剂的相互作用控制的。图6总结了一些内外部刺激，它们用于设计智能水凝胶。
图6 刺激响应的载药水凝胶。
3.1 热敏水凝胶
热敏水凝胶是近年来开发的最常见的刺激响应性水凝胶。在低临界溶液温度（LCST）以上，凝胶处于凝胶状态，否则以溶液状态存在。因此，LCST在室温和体温之间的水凝胶非常适合注射后原位凝胶化。几种典型的热敏聚合物包括聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）（它通过引入疏水基团在32°C时下经历了溶胶-凝胶转变）；一些合成的多肽，例如弹性蛋白样多肽（ELP），其LCST可在0到100°C的温度范围内调节。越来越多的研究结合热敏和其他刺激，具有多重响应性以实现更有效的递送，如热/ pH双敏感水凝胶和热磁双敏感水凝胶。此外，水凝胶中的载药量也已从单一化疗药物转变为化学治疗药物和其他新兴治疗药物，尤其是抗体、细胞因子和基因。药物可在不同温度下的释放或通过调节水凝胶的孔隙率精确控制释放。传递基因的热敏水凝胶可以在靶位点实现高度选择性的积累并持续释放，这两者都是有效基因治疗的关键因素。热敏水凝胶是最常见的刺激敏感性水凝胶，因为在注射或植入后不需要额外的刺激。然而，在体内进行的热敏性水凝胶的研究少于体外。因此，水凝胶的物理和化学性质以及药物释放动力学仍然需要在体内进行研究，以实现更准确的控释。
3.2光敏水凝胶
光是一种外部刺激，不仅可以促进水凝胶形成，而且可以促进药物从水凝胶中释放。第一个方法是水凝胶的化学结构或构象在紫外线或可见光下发生变化，从而实现溶胶-凝胶转变以形成水凝胶（例如，在紫外光和光触发下偶氮苯的顺-反异构化）。其次是光热疗法，即将具有优异光热转换效率的材料封装在水凝胶中，然后注入体内。在此过程中，光能在外部光源（通常为近红外光）照射下转化为热量，以解离凝胶结构并释放药物，并杀死肿瘤细胞。最普遍使用的方法是具有高光热转换效率的材料，如金属和非金属化合物以及有机染料。紫外线（UV）由于其高能量而能够快速光聚合。NIR辐射有穿透生物组织的能力，广泛用于PTT的外部刺激。在PTT中，找到一种具有高光热转换效率的材料是最重要的。近年来，已经开发出许多具有高光热转化效率的创新材料用于癌症的光热治疗。
光敏水凝胶因其原位光聚合、高度受控的药物释放和协同处理的独特性能而受到欢迎。未来需要对水凝胶的结构进行微调，以更精确地控制其行为并实现更有效的治疗。此外，将来可能会促进组合疗法和新型光热转化材料的发展，以致水凝胶在肿瘤治疗领域中作为药物递送载体发挥更大的作用。此外，由于原位给药，光敏水凝胶非常适合治疗皮肤癌，例如黑色素瘤和基底细胞癌，并且皮肤中免疫细胞的丰富性确保免疫疗法是治疗皮肤癌的有效策略。因此，基于水凝胶的光敏免疫疗法是未来重要的发展方向。
3.3 超声敏感水凝胶
探索同时用于超声治疗和诊断的超声敏感凝胶也是一个热门的研究方向。超声波对生物组织的影响包括热效应和非热效应。热效应是指从声能到热能的转变，引起组织温度的升高，细胞膜的扰动和血管系统通透性的增加。非热效应，也称为空化效应，是指超声振动产生的微小气泡充当微反应器，可增加压力和细胞膜通透性，并释放药物。多年来，超声响应性水凝胶因深层渗透和可视化常被作为独特的抗癌药物传递工具。超声对凝胶传递机制的影响是多重的。声振动产生的能量会引起局部高热量，例如最近在治疗肿瘤中应用高强度聚焦超声（HIFU）。这种热效应还调节了药物从热敏水凝胶中的释放。另外，超声相关的空化效应大大增强了超声敏感水凝胶载体的细胞膜通透性。另一方面，超声波响应的水凝胶可实现治疗肿瘤。如Baghbani等提出了一种基于刺激反应的藻酸盐全氟己烷纳米乳与超声造影剂相结合的方法，用于同时诊断和治疗。他们将DOX封装到纳米液滴中。当在体内应用超声时，阿霉素从纳米液滴中释放出85.95％，阿霉素也用作超声显像剂，并抑制了89.6％的肿瘤生长。总之，超声响应性可以辅助剂超声产生的能量，这可以增强凝胶选择性地释放药物，细胞也可以吸收更多药物。它还能在成像水平上监测治疗过程，因此在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。
3.4 pH响应性水凝胶
pH响应性水凝胶不仅用于伤口愈合和抗菌治疗，还广泛用于肿瘤治疗。设计pH响应性水凝胶的主要因素是肿瘤微环境中的细胞外pH（pHex）范围为5.8至7.2，并且溶酶体或内体的pH值约为5.5，两者都比正常组织的pH值更高。因此，细胞外环境和细胞内体均为水凝胶降解提供了良好的酸性环境。pH响应性主要是因为可电离基团（例如羧基）的质子化或酸可裂解键的降解（图7）。pH响应性水凝胶具有生物相容性、生物降解性，在酸性环境中可选择性释放药物，可将药物输送到肿瘤组织。当前，pH响应性水凝胶的前药和治疗药物越来越受欢迎。前药是化学治疗剂与水凝胶单体通过酸可裂解键结合而制备的。它们在生理pH（约7.40）下无药物活性，但在酸性环境中会转化为化学治疗剂以杀死肿瘤细胞。pH敏感的药物会在酸性条件下会同时从pH敏感的水凝胶中释放出来，以达到整合诊断和治疗的目的。
图7 pH响应性纳米凝胶。
pH响应性水凝胶前药不仅可减少正常组织中的药物蓄积，降低全身毒性作用，并在酸性肿瘤部位释放药物，提高治疗效果。此外，pH响应性水凝胶在治疗学中可以应用于药物释放，对肿瘤部位进行成像以评估病灶的发展。简而言之，pH响应性水凝胶是否释放药物主要取决于周围的pH条件。由于肿瘤组织比正常组织酸性更高，因此该类水凝胶是区分这些组织的有用工具。众所周知，切开肿瘤附近的淋巴结对于避免肿瘤切除后复发是必不可少的。pH响应性水凝胶还可以是释放成像剂到邻近肿瘤部位的淋巴结中的候选药物，这将有助于外科医生在手术室中识别异常的淋巴结。
3.5 氧化还原响应性水凝胶
细胞质中的谷胱甘肽（GSH）（2–10 mM）水平远高于ECM（2– 20μM）。在肿瘤组织中，尤其是多药耐药（MDR）的肿瘤中， 细胞质中的GSH比健康组织高四倍。因此，氧化还原响应性水凝胶可以在肿瘤细胞的细胞质中释放药物，而不是ECM和正常细胞。氧化还原反应性水凝胶（例如二碲化物，二硫化物和二硒化物）通常含在GSH下易于降解的化学键。目前，氧化还原反应性的纳米凝胶主要涉及肿瘤耐药性和蛋白质递送。
氧化还原响应性水凝胶在暴露于特定的氧化还原环境时释放药物。使用氧化还原响应性水凝胶来递送货物是在肿瘤细胞的细胞质中累积治疗剂并减少对正常细胞的不利影响的理想方法。由于其固有的生物相容性，氧化还原响应性水凝胶是生物分子递送的首选选择，例如治疗性蛋白质和核酸。目前，主要的研究领域是肿瘤免疫治疗，并在临床上有广泛的应用。由于许多蛋白质参与调节免疫应答的信号传导途径，因此氧化还原响应性水凝胶可能在不久的将来用于临床。另外，随着基因组编辑技术的持续快速发展，该水凝胶在编辑肿瘤细胞中与肿瘤相关的基因中的应用在未来会受到更多关注。
3.6 磁场用于癌症治疗
与其他刺激类型（例如pH和温度）相比，磁响应具有独特功能，包括远程操作和磁共振成像。磁性水凝胶可以快速响应外部磁场（MF），从而增强了它们的可控性。用于刺激水凝胶的MF可分为静磁场（SMF）和交变磁场（AMF）。SMF可以将磁性水凝胶引导至所需部位，按需按时在特定部位输送药物。在AMF中，嵌入在热敏水凝胶中的磁性材料（例如明胶）可以通过热触发将外部磁性转换为局部热量，从而诱导药物释放和水凝胶形状变化。尽管磁性水凝胶在肿瘤治疗方面已经取得了很大的进步，但仍面对一些挑战。首先，应进一步避免在原子力显微镜下过热的方法，以减少对周围健康组织的热损伤。另外，目前对磁性水凝胶的药物递送主要涉及体外研究，更多研究需要体内评估，例如磁性水凝胶的药代动力学和组织渗透研究。
4 结论
理想的水凝胶材料应具有较高的生物降解能力，且在降解过程中不会形成有毒物质，具有较高的载药效率，灵活的刺激相应性，双重刺激相应性，甚至多重刺激相应性。就癌症治疗而言，原位水凝胶不仅可以充当药物载体，还可以为多种药物的持续输送提供局部储存。用于癌症免疫疗法的水凝胶构建了局部免疫微环境，免疫细胞可以摄取和呈递抗原，并且是免疫细胞增殖的培养基质。与其他纳米颗粒相比，纳米凝胶在宿主中具有更好的溶解性和生物相容性，并且可以避免化学修饰后被MPS清除。纳米凝胶的较大表面积可确保它们在原位注射后对刺激响应效率更高。尽管如此，从实验阶段到临床应用仍然存在障碍。首先，药代动力学很容易在体外阐明，但在体内的释放速率和代谢仍然不明确。此外，可以使用动物模型评估水凝胶的短期生物相容性，但不能保证长期生物相容性相同，尤其是对于合成的新材料。因此，应考虑对新材料进行严格的评估。随着近年来肿瘤免疫疗法的不断发展，个性化免疫疗法被越来越多的人接受，这意味着我们需要更精确地控制药物输送载体的性质以满足不同患者的需求。总的来说，将来的关注在于高度受控和精确可调的水凝胶。不同水凝胶的释放动力学和触发条件也应进行研究。
参考文献：doi/full/10.1021/acs.molpharmaceut.9b01020#tbl3
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