灵敏有度，新机制GKA开启“血糖稳态”管理新元年
共贺纳入医保！新型GKA药物肝脏安全如何？
从“餐后血糖”到“重塑血糖稳态”，全球首个葡萄糖激酶激活剂（GKA）——多格列艾汀致力于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，为糖尿病治疗带来新的希望。作为领域内近十年来全新一类的糖尿病药物，多格列艾汀的上市正式开启中国“血糖稳态”管理新元年。随着国家医保局、人力资源社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，多格列艾汀被正式纳入国家医保目录。这将进一步减轻患者经济负担，广泛惠及临床治疗获益，为中国亿万糖尿病患者和内分泌医生提供更优质的降糖选择。
多格列艾汀纳入国家医保目录后，除了药物可及性得到了提高，其管理血糖稳态的能力与安全性也得到了广泛关注。2024年1月28日，在庆祝多格列艾汀片顺利纳入国家医保目录的全国上市庆典会议上，多位专家就此进行了深度剖析和探讨（图1）。
图1 全国多地大咖讨论多格列艾汀有效性与安全性
全新机制，GKA药物带来“血糖稳态”管理新选择
自多格列艾汀问世，其调节血糖稳态的能力便备受瞩目。那么，“稳态”究竟如何理解？
“稳态”这一生理学重要概念，最早于1926年被美国生理学家坎农提出，揭示了生命活动的正常进行有赖于内环境相对稳定的内在规律。对此，郴州市第一人民医院宋卫红教授指出：“稳态不是静态的，相反，它是一个动态的自我调节系统，涉及到各个系统、器官的协调工作，能够让我们在面对不断变化的环境需求时保持生存能力。” 为了保证机体正常运转，健康人的体温、pH、血压、血糖等等多项指标均通过自主调节，保持在一个正常范围内[1]。对于人体血糖而言，维持稳态时，数值稳定在3.9~6.1mmol/L[2]。那么，血糖稳态是如何维持在这个范围中的？
四川省人民医院张敏教授介绍：“血糖稳态系统由多个参与葡萄糖调控的器官组成，包括大脑、胰腺、肝脏、肠道、肌肉与脂肪等。其中，肝脏、胰腺、肠道是三大血糖调控核心器官，这些器官在感知到血糖水平的变化后，能够通过变化的血糖水平自主对血糖进行调控，从而维持血糖稳态。”
而葡萄糖激酶（GK）就主要分布在胰岛、肝脏、肠道等调糖器官或组织中，主要起着葡萄糖传感器的功能，通过调节控糖激素和糖原合成，降低升高的血糖维持葡萄糖稳态。GK感知机体血糖浓度的变化，并根据血糖浓度变化，启动相应的级联反应，调控控糖激素释放及肝糖原合成与分解，实现血糖稳态之目的。在血糖浓度高于5.5mM时，处于β细胞的GK开始发挥作用，促进胰岛素的释放；在血糖浓度高于10mM时，肝脏GK从细胞核释放，将葡萄糖大量转化为糖原；当血糖浓度降到4mM以下时，GK活性下降，抑制胰高血糖释放的作用减弱，α细胞释放的胰高血糖素进一步作用于肝脏，促进肝糖原分解[3]。
图2 GK作用于各个调糖靶器官
不过，GK功能一旦受损，导致β细胞对葡萄糖敏感度降低，可能会造成葡萄糖稳态失衡，从而导致机体血糖升高，可能患上T2DM[4]。与传统抗糖尿病药物的降糖机制不同，GKA多格列艾汀能够激活GK功能，从而改善T2DM患者胰岛素早相分泌，恢复患者血糖稳态调控成为目前T2DM治疗的全新选择。
机制新颖，灵敏有度，创新GKA乘风破浪
多格列艾汀能够激活胰岛、肝脏、肠道等调糖器官或组织中的GK，从而发挥作用，但作用在肝脏上的降糖药很少，在肝脏中，多格列艾汀的安全性是否能够得到保证？
对此，开滦总医院李秋云教授指出：“多格列艾汀可增加GK基因表达，恢复肝脏对胰岛素的敏感性，改善肝糖原代谢。”
多格列艾汀在肝脏通过调控GK与GKRP的结合与解离发挥作用：GKA对GK与GKRP的结合的调控存在葡萄糖依赖性。当葡萄糖浓度低时，GKA对GK-GKRP结合无明显影响，当葡萄糖浓度高时，GKA可明显抑制GK-GKRP的结合，增加GK活性[5]。
另外，辽宁省人民医院温滨红教授也强调：“基础研究显示多格列艾汀提高肝脏GK表达至正常值80%；三期研究显示多格列艾汀肝脏安全性良好。”
全球首个在新诊断T2DM患者中评价多格列艾汀疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究（SEED研究）显示，高脂血症不良事件发生率在安慰剂组和多格列艾汀组之间相似，甘油三酯水平在第24周有轻微升高，在52周的治疗中没有进一步的变化[6]。
另一项全球首个在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳T2DM患者中评价多格列艾汀与二甲双胍联用疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究（DAWN研究）显示，高脂血症和高甘油三酯血症不良事件发生率在安慰剂组和多格列艾汀组之间相似；仅有极少量使用多格列艾汀治疗患者出现甘油三脂升高，事件均为轻度，治疗达到28周甘油三酯水平均恢复正常或降至基线水平（图3）[7]。
图3 SEED与DAWN研究
由此，清华大学附属北京清华长庚医院肖建中教授表示：“这些Ⅲ期临床研究为多格列艾汀在肝脏中的安全性提供了循证依据，为糖尿病医生提供了一个兼顾血糖稳态管理和肝脏安全性的治疗选择。”
共谋医保新篇章，群英荟萃展望GKA未来应用
多格列艾汀为糖尿病患者带来了福音。纳入医保后，这款新一代降糖药物将为我国众多糖尿病患者提供全新的治疗选择。随着多格列艾汀在临床的广泛应用，我国糖尿病治疗将逐渐摆脱传统的控糖模式，迈向更为科学和全面的血糖稳态管理。在本次会议上，专家学者们对多格列艾汀的血糖稳态管理能力与肝脏安全性表达了殷切期待：
宋卫红教授：多格列艾汀为血糖稳态管理带来了新的希望，期待其在临床实践中发挥卓越效果，为更多患者带来福音。
张敏教授：随着多格列艾汀在临床的广泛应用，我们将能够为糖尿病患者提供更为精准、个性化的治疗方案，助力他们在控制血糖的同时，享受更为健康的生活。
广州市第一人民医院陈定宇教授：多项临床研究表明，多格列艾汀具有一定的肝脏安全性，为广大患者带来福音。纳入医保后，期待其能够进一步减轻患者经济负担，为亿万糖尿病患者提供更为便捷、高效的治疗选择。
上海市同济医院韩峻峰教授：多格列艾汀在纳入医保将进一步减轻患者经济负担，降低疾病的社会影响，为我国亿万糖尿病患者和内分泌医生提供更为安全、有效的治疗选择。
南京军区南京总医院邵加庆教授：多格列艾汀呈葡萄糖浓度依赖性机制调节血糖稳态。期待这一创新药物能够充分发挥其潜力，为广大患者带来福音。
李秋云教授：随着多格列艾汀进入医保，临床T2DM治疗有了更多的可能性。期待这款创新药物能够引领糖尿病治疗领域的变革，为患者带来更佳的治疗效果和生活质量，为我国糖尿病治疗领域注入新的活力。
温滨红教授：面对1.4亿糖尿病患者，多格列艾汀作为一种新的治疗手段，其肝脏安全性备受关注。进入医保后，多格列艾汀在能够在临床更广泛地应用，期待其能够为实现“健康中国2030”中T2DM患者血糖达标计划做出积极贡献。
肖建中教授：非常欣喜有新工具、新武器管理血糖稳态，也期待将来会有更多真实世界研究反馈临床，造福更多患者！
【药品名称】 通用名称：多格列艾汀片 商品名称：华堂宁 英文名称：Dorzagliatin Tablets 【成份】本品主要成份为多格列艾汀 【适应症】本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态 【用法用量】本品推荐剂量为75mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。 【不良反应】与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。 【禁忌】对本品中任何成份有过敏者禁用。 【注意事项】 1.本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书 2.部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。 3.本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%， 本品0.1%）。详见说明书。 4.部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。 5.已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。 6.本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。 【药物分类】处方药 【药品上市许可持有人】华领医药技术（上海）有限公司 【生产企业】 企业名称：上海迪赛诺医药集团股份有限公司生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号【说明书版本】 核准日期：2022年9月30日 修改日期：2023年5月6日关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。MA-M_DOR-CN-0561-1
仅供医疗卫生人士学术交流使用 PP-HUA_DOR-CN-0241相关知识
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