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胰岛素类似物的分子安全性.ppt

泰然健康网
2025-07-10 09:48

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1、胰岛素类似物的分子安全性胰岛素类似物的分子安全性为什么要研什么要研发胰胰岛素素类似物？似物？皮下注射人胰皮下注射人胰岛素的素的时间作用曲作用曲线不不能匹配生理需要能匹配生理需要人胰人胰岛素制素制剂不能理想地不能理想地满足基足基础和餐和餐时胰胰岛素的需要素的需要胰岛素的氨基酸序列胰岛素的氨基酸序列Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.淡蓝色：天然胰岛素的保留残基淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红红色：参与受体结合的残基色：参与受体结合的残基修饰胰岛素以保留结构修饰胰岛素以保留结构-功能特性功能特性X10 赖谷胰岛素赖谷胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘

2、精胰岛素赖谷胰岛素赖谷胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素地特胰岛素设计类似物的目标设计类似物的目标有效性有效性动力学动力学安全性安全性保持或保持或改善改善改善或保持安全性：关键领域改善或保持安全性：关键领域分子安全性分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样须至少与人胰岛素一样代谢安全性代谢安全性低血糖的风险必须等于或低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素低于人胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体代谢效应代谢效应（例如：葡萄糖摄取）（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）（例如：细胞增殖）IGF-I受体受体分子安全

3、性是由什么决定的分子安全性是由什么决定的？HansenBF,et al.Biochem.J.1996;315:2719人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素AspB10解离缓慢解离快速促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强从胰岛素受体的缓慢解离增强了从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力促有丝分裂能力促有丝分裂促有丝分裂/代谢活性比值代谢活性比值分离速率常数分离速率常数(Kd)%体外与细胞增殖相关的体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力高亲和力Humaninsulin0.60.40.20.00.20.40.6Log(relativecellproliferationpotency)Log(r

4、elativeIGF-1Raffinity)人胰岛素人胰岛素0.40.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:93548,0.8log(相相对对细细胞胞增增殖殖能能力力）log（相对（相对IGF-1R亲和力）亲和力）在胰岛素受体上在胰岛素受体上作用的持续时间作用的持续时间与与IGF-I受体受体结合的强度结合的强度胰岛素胰岛素代谢效应代谢效应（例如：葡萄糖摄取）（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？分子安全性是由什么决定的？胰岛

5、素受体胰岛素受体IGF-I受体受体X10的教训：单个氨基酸替代的效应的教训：单个氨基酸替代的效应胰岛素受体亲和力：增加胰岛素受体亲和力：增加2倍倍 IGF-1受体亲和力：增加受体亲和力：增加6倍倍致有丝分裂强度：增加致有丝分裂强度：增加10倍倍在雌性在雌性SD大鼠的大鼠的52周研究中呈剂量依赖性致肿瘤作用周研究中呈剂量依赖性致肿瘤作用DideriksenLHetal.Diabetes 41(Suppl1):143A,1992sA1B1A21B30sssssDX10诺和诺德研发类似物安全性的策略诺和诺德研发类似物安全性的策略所有研发的候选胰岛素类似物必须显示：所有研发的候选胰岛素类似物必须

6、显示：低低IGF-1受体亲和力受体亲和力从胰岛素受体迅速解离从胰岛素受体迅速解离平衡平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素岛素胰岛素类似物的比较胰岛素类似物的比较IGF-1受体受体亲和力亲和力胰岛素受体胰岛素受体解离速率解离速率促有丝分裂促有丝分裂能力能力人胰岛素人胰岛素=100=100=100X10587 14 975 门冬胰岛素门冬胰岛素81 81 58 赖脯胰岛素赖脯胰岛素156 100 66 甘精胰岛素甘精胰岛素641 152 783 地特胰岛素地特胰岛素16 204 11KurtzhalsP,etal.Diabetes200

7、0;49:999FDA专家意见甘精胰岛素专家意见甘精胰岛素很多体外细胞系的研究很多体外细胞系的研究显示显示HOE901甘精胰岛素甘精胰岛素与人胰与人胰岛素产品相比与岛素产品相比与IGF-1受体的亲和力增高受体的亲和力增高48倍。在骨肉瘤倍。在骨肉瘤细胞中应用细胞中应用TdR掺入法分析显示掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性的促有丝分裂活性比人胰岛素增高比人胰岛素增高35倍倍这些体外研究的发现与人类临床应这些体外研究的发现与人类临床应用之间的显著性和相关性有待研究用之间的显著性和相关性有待研究美国FDA对甘精胰岛素的药理学和毒理学回顾，2000年FDA专家意见地特胰岛素专家意见地特胰岛素

8、地特胰岛素与结构相关的地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上大致受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约约10倍。倍。美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年甘精胰岛素可能与癌症相关甘精胰岛素可能与癌症相关?!2009年年6月月EASD：甘精胰甘精胰岛素和癌症相关性研究素和癌症相关性研究德

9、国研究德国研究1 1（127,031例患者）中，甘精胰岛素呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95可信区间）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。瑞典研究瑞典研究2 2（114,841例患者）证实了上述研究的结论，甘精胰岛素与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95可信区间），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。苏格格兰研究研究3 3（49,197例患者）显示，在单独应用甘精胰岛素的患者，甘精胰岛素与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。英国研究英国研究

10、4 4（62,809例患者）没有证实甘精胰岛素与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用。1.Hemkensetal.Diabetologia.2009;52(9):1732-44.2.Jonassonetal.Diabetologia.2009;52(9):1745-54.3.Colhounetal.Diabetologia.2009;52(9):1755-65.4.Currieetal.Diabetologia.2009;52(9):1766-77.Possible link between insulin Glargine and cancer pr

11、ompts urgent call for more researchThe European Association for the Study of Diabetes(EASD)has made an urgent call for more research into a possible link between use of insulin glargine(an insulin analogue)and increased risk of cancer,following evidence from studies in Germany,Sweden and Scotland.Th

12、eInternationalDiabetesFederationunderstandstheconcernabouttheDiabetelogiastudyfindingsbuturgesthediabetescommunitytowaitforthecurrentscientificinformationtobereleasedandcallsforurgentfurtherscientificstudiestobeundertakeninothercountries.紧急号召进一步的研究紧急号召进一步的研究促有促有丝分裂能力增分裂能力增强是否会促是否会促进细胞增殖，尤其是癌胞增殖，尤其是癌

13、细胞增殖？胞增殖？胰岛素类似物刺激人乳腺上皮细胞系胰岛素类似物刺激人乳腺上皮细胞系增殖的相关信号传导通路分析增殖的相关信号传导通路分析 vs 人胰岛素 vs 牛胰岛素,p0.05优泌乐牛胰岛素短效人胰岛素来得时诺和平诺和锐n=204.03.53.02.52.01.51.00.50对照 1.5nM增殖的倍数增殖的倍数(与对照组相比与对照组相比)150nM 15nM Shuklaetal.Endocrine-RelatedCancer2009;16:429411.5M在乳腺癌细胞系中在乳腺癌细胞系中甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素 p 0.05短效人胰岛素短效人胰岛

14、素来得时来得时1.52.01.00.50对照对照1.5pM15pM150pMn=20增殖的倍数增殖的倍数(与对照组相比与对照组相比)1型糖尿病患者和健康志愿者注射来得时型糖尿病患者和健康志愿者注射来得时1-11天，天，其血清游离胰岛素水平为其血清游离胰岛素水平为70-90pmol/L,注射后峰值注射后峰值220pmol/L(Heise et al.2002,2004,Gerich et al.2006,Becker et al.2008).Shuklaet al.Endocrine-RelatedCancer2009;16:42941在乳腺癌在乳腺癌细胞系中胞系中治治疗浓度的甘精胰度的甘精胰岛

15、素促增殖作用高于人胰素促增殖作用高于人胰岛素素此体外此体外试验显示治示治疗浓度的甘精胰度的甘精胰岛素促素促进癌癌细胞增殖胞增殖在人体内，治在人体内，治疗浓度的甘精胰度的甘精胰岛素会怎素会怎样？Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir24胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2010,1-6,EarlyOnline31例例1型糖尿病患者；型糖尿病患者；应用甘精胰岛素应用甘精胰岛素,地特胰地特胰岛素或

16、岛素或NPH治疗；治疗；交叉试验交叉试验乳腺癌细胞系乳腺癌细胞系在含在含10%患者血清的患者血清的培养液中孵育培养液中孵育72小时小时取患者血清样本取患者血清样本治疗治疗1周以上周以上Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2010,1-6,EarlyOnline 研究方法研究方法增殖能力的比例增殖能力的比例(与对照相比增加倍数与对照相比增加倍数,OD,95%CI)地特胰岛素地特胰岛素 vs.NPH Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,E

17、arlyOnline增殖能力用细胞（在含有增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考（光密度）值作参考260.70.80.91.01.11.21.3胎牛血清胎牛血清 vs.NPH 甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.NPH 1.11(1.051.18)(p 0.005)0.99(0.981.02)(NS)1.02(0.911.13)(NS)应用甘精胰岛素患者的血清培养细胞增殖作用应用甘精胰岛素患者的血清培养细胞增殖作用明显增强明显增强是否甘精胰是否甘精胰岛素在体内会被降解，素在体内会被降解，而代而代谢产物的安全性与人胰物的安全性与人胰岛素相似

18、？素相似？代谢代谢人胰岛素人胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素代谢产物代谢产物 M1甘精胰岛素甘精胰岛素代谢产物代谢产物 M2 甘精胰岛素促有丝分裂作用最新研究甘精胰岛素促有丝分裂作用最新研究29Sommerfeldet al.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9540.Data are means SEM 30Sommerfeldetal.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9540.IGF-1受体亲和力受体亲和力IC50(nmol/L)促有丝分裂能力促有丝分裂能力EC50(nmol/L)人胰岛素人胰岛素289 53.312.25 0.27甘精胰岛素甘精胰岛

19、素63.2 19.91.61 0.26代谢产物代谢产物M1649 31.916.25 2.35代谢产物代谢产物M2427 20.617.90 6.50胰岛素胰岛素X10104 12.81.52 0.15IGF-10.89 0.190.22 0.05结结果果甘精胰岛素与甘精胰岛素与IGF-1受体的亲和力比人胰岛素增加受体的亲和力比人胰岛素增加4.6倍倍，促有丝分裂能力增加促有丝分裂能力增加7.6倍倍，促有丝分裂能力接近，促有丝分裂能力接近X10甘精胰岛素两个代谢产物甘精胰岛素两个代谢产物M1和和M2与与IGF-1受体的亲和力和受体的亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相似。促有丝分裂能力与人胰岛素

20、相似。甘精胰岛素在循环中部分甘精胰岛素在循环中部分(46-98%)(46-98%)降解为代谢产物降解为代谢产物,降解率存在显著个体差异降解率存在显著个体差异甘精胰甘精胰岛素在注射部位部分素在注射部位部分(50%)(50%)降解降解为代代谢产物，降解率存在个体差异物，降解率存在个体差异甘精胰甘精胰岛素素说明明书中已明确注明：中已明确注明：在体内部分降解在体内部分降解为代代谢产物物甘精胰甘精胰岛素只能部分降解，素只能部分降解，说明在体内仍明在体内仍有一部分以有一部分以原型原型存在，前面的研究存在，前面的研究证实甘甘精胰精胰岛素的促有素的促有丝分裂能力接近分裂能力接近X10X10，比人，比人胰胰岛素增加素增加7.67.6倍倍，所以，所以，应用甘精胰用甘精胰岛素素的安全性的安全性问题仍仍值得关注得关注。总结胰胰岛素素类似物的分子安全性是需要关注的关似物的分子安全性是需要关注的关键领域域诺和和诺德胰德胰岛素素类似物的研似物的研发在兼在兼顾临床床疗效效和代和代谢安全性的同安全性的同时,将分子安全性作将分子安全性作为一个关一个关键的的设计终点点诺和和锐、诺和和锐30、诺和平和平的所有分子安全的所有分子安全性参数都至少与人胰性参数都至少与人胰岛素相当，体素相当，体现了代了代谢安安全性和分子安全性的平衡。全性和分子安全性的平衡。