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儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略

泰然健康网
2025-07-10 10:05

生长激素缺乏症（GHD）是由于生长激素缺乏导致的一种罕见病，包括成人和儿童GHD，儿童GHD会导致儿童身高矮小，在如今身高内卷的时代，这个疾病得到越来越多家长重视，成为儿童健康领域黄金赛道。生长激素的发展历经数代，由天然提取到短效粉针、水针再到长效水针，长效制剂相对于短效制剂注射频率大大降低，每周只需注射一次，大大增加了患者的接受度，是未来发展趋势。长效生长激素主要通过改变生长激素分子结构或者将未修饰的生长激素与缓释技术结合两种方式制成。改变生长激素分子结构的方式有将经过修饰的生长激素与白蛋白、融合蛋白和聚乙二醇（PEG）结合等方式，缓释技术有将未修饰的生长激素纳入微球制剂或者通过TransCon（瞬时连接）技术制成等方式，然后在体内缓慢释放出来。目前全球有4款上市的长效生长激素，金赛药业的金赛增是通过PEG化来延长半衰期，诺和诺德的Sogroya通过与血浆白蛋白结合延长其半衰期，Ascendis/维昇药业的Skytrofa通过TransCon技术制成，辉瑞/OPKO的Ngenla通过CTP融合蛋白延长半衰期，金赛增是我国唯一上市的长效生长激素。 01 生长激素生产工艺发展历程 人生长激素（Human growth hormone，hGH）由人类脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种肽类激素。它由191种氨基酸组成，分子量范围为19.4 kDa至22 kDa，能促进骨骼、内脏和全身的生长。生长激素缺乏症（GHD）是由于腺垂体合成和分泌的生长激素部分或完全缺乏，或由于生长激素分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病，如果不进行治疗，儿童将持续生长衰减，成年期身高很短，青春期可能会延迟，可以通过注射生长激素来治疗。然而早期的生长激素存在稳定性差、易失活、体内半衰期短等问题，随着技术的发展，生长激素已经发展到第5代，主要包括： 1. 天然hGH：1958年Raben首次从人的脑垂体中提取得到少量天然hGH，随后二三十年全球两三万儿童接受天然hGH的治疗，但是由于来源受限且纯度低，易受病毒污染等，于1985年被FDA禁用； 2. E.coli包涵性表达192AA重组人生长激素（rhGH），但是它们与人生长激素结构不完全一致，易产生抗体，相关产品Protropin和赛高路等相继退市； 3. E.coli基因/哺乳动物细胞（小鼠CD27细胞）表达的191AA重组人生长激素粉针，分子结构接近天然，但有易产生抗体、成本高和易污染等缺点 4. E.coli分泌表达191AA重组人生长激素水针，活性高、纯度高，但需要每日注射，患者依从性不高，容易漏针； 5. 通过可降解微球、融合蛋白、脂质体、聚乙二醇修饰等药物长效化技术延长药物半衰期，制得长效生长激素（LAGH）。

图1. 生长激素发展历程 02 长效生长激素技术开发技术 短效生长激素需要每天注射给药，患者接受度差，经常出现漏针现象，治疗效果达不到预期，长效生长激素可每周注射一次，大大减少给药次数。而且国内短效粉针和短效水针相继被纳入集采的剂型，受此影响曾经多次让相关企业瞬间跌停、股价一路下跌，不管是从患者接受度还是企业未来营业发展等考虑，长效生长激素都是未来发展趋势。长效生长激素主要有两种，一种是非天然作用的生长激素，即通过改变生长激素分子结构发挥疗效，如可逆白蛋白结合、融合蛋白和永久性聚乙二醇化生长激素，另一种是天然作用生长激素，将未修饰的生长激素与延时技术结合，注射入体内后，以预先设定的速率释放未经修饰生长激素，如微球制剂和TransCon（瞬时连接）技术。 03 通过改变生长激素分子结构开发长效生长激素 可逆白蛋白结合生长激素 血清白蛋白对脂肪酸具有高亲和力和结合力，将生长激素分子通过酰化作用结合一个脂肪酸侧链，然后以非共价方式结合到白蛋白上来构建长效生长激素。 Sogroya是诺和诺德采用生长激素白蛋白绑定技术研发的一种可逆的、白蛋白结合的每周给药一次长效生长激素。首先在重组人生长激素骨架第101个氨基酸上的单位点突变（L101C)，然后在此处通过亲水接头连接了一白蛋白结合基序，从而增强了与血浆蛋白白蛋白的结合，延长半衰期，可实现每周一次给药（图2）[1]。

儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略

图2. Sogroya的结构 Michael等人报道了Sogroya与诺泽的体内药代动力学对比，研究发现Sogroya的半衰期远长于诺泽（图3）[2]。

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图3. Sogroya与诺泽的体内药动学 2. 融合蛋白生长激素 融合蛋白可延长半衰期并降低rhGH的清除率，但可能显著增加分子量，可能影响组织渗透率。生长激素融合蛋白技术可以采用白蛋白，如Albutropin (TV-1106)、JR142，定制免疫球蛋白片段，如AG-B1512、GX-H9、 LAPSrhGH （HM10560A），生长激素受体的细胞外生长激素结合蛋白（GHBP）片段，如ProFuseTM GHBP，人绒毛膜促性腺激素C末端肽（CTP），如Ngenla（Somatrogon，MOD-4023），工程形式的α-1 抗胰蛋白酶，如ALT-P1 和无序氨基酸序列，如Somavaratan (VRS317)[3]。 Ngenla是由辉瑞/OPKO共同开发的一款长效羧基末端肽（CTP）修饰的人生长激素，含有人生长激素的天然序列，并且在N端含有一个拷贝、C端含有2个拷贝的人绒毛膜促性腺激素（hCG）β链C端肽（CTP），CTP可延长该分子的半衰期（图4）[4]。

图4. Ngenla的结构 3. 永久性聚乙二醇化生长激素 rhGH的聚乙二醇（PEG）化可以增加蛋白质的稳定性，降低非特异性吸收和抗原性，降低肾脏清除率，延长rhGH的消除半衰期。 PEG是一种具有低免疫原性的亲水性聚合物，已被用于修饰治疗性蛋白质和肽以增加溶解度，降低毒性，延长循环半衰期，但增加分子量。由交联PEG单体形成的早期聚乙二醇化-GH水凝胶具有不希望的高初始治疗效果。PEG碳氟末端修改的化合物导致更好的缓释形式。已知在同一部位每日重复注射PEG化生长激素会导致脂肪萎缩。这一不良事件随后导致许多PEG化生长激素产品的开发停止。后来发现PEG化生长激素的多种早期版本会导致注射部位脂肪萎缩被认为与高分子量长效生长激素在皮下注射位置吸收延迟有关，不过众多市售的用于治疗其他疾病的聚乙二醇化药物尚未显示出长期的神经系统问题。金赛高是一种聚乙二醇化rhGH制剂，通过其氨基末端永久附着在40 kDa支链亲水性PEG残基上，并且尚未显示出脂肪萎缩。金赛高于2014年在国内获批上市，成为国内首款也是唯一一款长效生长激素，可每周注射一次，用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢、身材矮小。 04 未修饰的生长激素与延时技术结合开发长效生长激素 微球制剂 已经利用由不同化合物和锌浓度制成的微球研究了多种LAGH制剂，其中Declage就是一个典型的例子。 Declage是由天然rhGH被掺入悬浮在甘油三酯中的透明质酸钠微球中制成的。天然rhGH从微球中释放受注射部位的组织透明质酸酶调节，可实现每周一次给药。不过微球有难以保持完整性和生物活性等缺点，限制了微球的一些使用。 2. TransCon技术-暂时连接技术 通过将rhGH可逆地结合到长效载体以形成前药来产生LAGH已被研究为在规定时间内释放rhGH的一种手段。目前唯一使用这种方法开发的LAGH产品是Skytrofa，Skytrofa已于2021年8月获FDA批准用于治疗1岁及以上儿童的生长激素缺乏症。 Skytrofa使用TransCon（瞬时连接）技术通过可水解接头将未修饰的 22 kDa重组人生长激素分子共价连接到 PEG 载体。可水解的接头释放未修饰的rhGH的特性取决于pH、温度和时间范围。 TransCon是一个创新的药物开发技术平台。它将已知的生物学的未修饰母体药物与前药和缓释技术的好处相结合，以优化治疗效果。这可能意味着提高疗效，提高耐受性和便利性，或减轻护理人员的负担。 TransCon分子有三种成分：具有已知生物学的未修饰母体药物，保护它的惰性载体以及暂时结合两者的接头。结合时，载体灭活并保护母体药物免于清除。注射时，体内的生理状况以预定速率以可预测的方式启动活性，未修饰的母体药物的释放。由于母体药物未修饰，因此预期将保持其原始作用方式（图5）。

儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略

图5. TransCon的三个组分根据所使用的载体，TransCon前药可以设计为全身（全身）或局部（例如肿瘤内）起作用，专注于满足特定的治疗目标。TransCon 广泛应用于多个治疗领域的蛋白质、肽或小分子。 05 小结随着技术的发展长效生长激素的开发越来越成熟，目前国内只有金赛增一款长效制剂获批上市，但相对来说价格昂贵，而且也是需要每周给药一次。未来的发展趋势是希望能发现更长效，如每两周或每个月给药一次以及更加便宜好用的长效生长激素，这需要各个企业的持续努力，发现更好的技术。 References

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/2022-10/auspar-sogroya-20221007-pi.pdf

Michael Højby Rasmussen, Jurgita Janukonyté, Marianne Klose, Djordje Marina, Mette Tanvig, Lene F. Nielsen, Charlotte Höybye, Marianne Andersen, Ulla Feldt-Rasmussen, and Jens Sandahl Christiansen, Reversible Albumin-Binding GH Possesses a Potential Once-Weekly Treatment Profile in Adult Growth Hormone Deficiency, J Clin Endocrinol Metab, March 2016, 101(3):988 –998

Bradley S. Miller, Eric Velazquez and Kevin CJ Yuen, Long-Acting Growth Hormone Preparations – Current Status and Future Considerations, J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2121-e2133.

https://www.hsppharma.com/news/pfizer-once-a-week-long-acting-drug-somatrogon-38750405.html

https://ascendispharma.com/technology/#howitworks 封面图来源：123rf 儿童健康领域黄金赛道，长效生长激素技术开发策略