糖尿病患者血栓栓塞的防治循证医学证据和指南纪立农
北京大学糖尿病中心北京大学糖尿病中心北京大学糖尿病中心北京大学糖尿病中心 纪立农纪立农纪立农纪立农 糖尿病患者血栓栓塞的防治糖尿病患者血栓栓塞的防治循证医学证据和指南循证医学证据和指南 2 2目目目目 录录录录Ø糖尿病是心血管疾病的等危糖尿病是心血管疾病的等危Ø循证证据及指南Ø安全性Ø规范使用的相关问题 3 3糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增高糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增高Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.05101520253035对照对照糖尿病糖尿病 比率比率 2.5 比率比率 2.2 比率比率 2.1WhitehallStudy死亡率死亡率(每每1000病人年的死亡数病人年的死亡数)Paris ProspectiveStudyHelsinki Policemen Study10,025 616,629 27963124患者数患者数 4 4Treat every diabetic as if they have already had a heart attack!!! Haffner“糖尿病是糖尿病是CHD的等危症的等危症” NCEP-ATPⅢ Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229–34 5 5The Burden Of Cardiovascular Disease In DiabetesUp to 75% of adults with Type 2 diabetes will die of cardiovascular disease75% 6 6糖尿病并发症的病因和控制策略糖尿病并发症的病因和控制策略糖尿病并发症的病因和控制策略糖尿病并发症的病因和控制策略微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血压高血压高血糖血脂异常凝血功能障碍吸烟 7 7血栓形成血栓形成————心脑血管事件共同发病土壤心脑血管事件共同发病土壤血栓形成血栓形成 8 8目目目目 录录录录Ø糖尿病是心血管疾病的等危Ø循证证据及指南循证证据及指南Ø安全性Ø规范使用阿司匹林的相关问 9 9抗血小板药物抗血小板药物抗血小板药物抗血小板药物§阿斯匹林§氯吡格雷 101022,07122,071名名名名男性医师男性医师男性医师男性医师既往无心既往无心既往无心既往无心肌梗死、肌梗死、肌梗死、肌梗死、卒中、卒中、卒中、卒中、TIATIA病史病史病史病史随随随随机机机机化化化化分分分分组组组组0 随访期 60.2月研究设计研究设计N Engl J Med 1989,321:129-35阿司匹林组：阿司匹林组：n=11,037; 325mg/次次, 1次次/隔日隔日安慰剂组：安慰剂组：n=11,034; 1次次/隔日隔日一级预防研究－内科医生健康研究一级预防研究－内科医生健康研究一级预防研究－内科医生健康研究一级预防研究－内科医生健康研究Physicians’ Health Study(PHS)Physicians’ Health Study(PHS)试验药物包装试验药物包装 1111Physicians’ Health Study Physicians’ Health Study 高质量的临床研究高质量的临床研究高质量的临床研究高质量的临床研究一项高质量、令人信服的大规模临床研究一项高质量、令人信服的大规模临床研究§研究对象全部为临床医生、用药依从性极高研究对象全部为临床医生、用药依从性极高§随访率极高：事件随访率随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率，死亡随访率100%威尼斯N Engl J Med 1989,321:129-35希腊在世界每个角落，都随身携带、服用研究药物 1212Physician’s Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35 首次致死性首次致死性 MI MI 66666666％％％％P=0.007102030致死性心肌梗死病例数26261010安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组 首次首次MI 44MI 44％％P<0.00001100200250心肌梗死病例数239239139139安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组糖尿病组首次糖尿病组首次MI 61%糖尿病亚组糖尿病亚组内科医师健康研究内科医师健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日隔日vs. Placebo，，5yrs一级预防一级预防: 糖尿病患者首次心肌梗死危险降低糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61% 1313HOTHOT Hypertension Optimal Treatment Hypertension Optimal Treatment Ø糖尿病亚组糖尿病亚组 (n=1501)Ø阿司匹林阿司匹林 (75mg/day) vs. 安慰剂安慰剂, 3.8 年年Ø阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险l心肌梗死心肌梗死 36%l主要心血管事件主要心血管事件 15%Ø中枢神经系统出血、严重出血无显著增加中枢神经系统出血、严重出血无显著增加Hansson L et al. Lancet, 1998;351:1755–62N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo, 2.8yrs 1414Women’s Health Study Women’s Health Study 女性健康研究女性健康研究女性健康研究女性健康研究主要终点：首次严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血主要终点：首次严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血管原因死亡）管原因死亡） 39876名美国名美国健康女性医健康女性医务工作者务工作者10年心血管年心血管危险危险2.5%阿司匹林组：阿司匹林组：100mg/次次, 1次次/隔日隔日n=19934随随机机化化分分组组0 随访期 10年安慰剂组：安慰剂组：1次次/隔日隔日n=19942证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防有效的里程碑研究一级预防有效的里程碑研究N Engl J Med 2005, 352:1295-1304 1515*糖尿病亚组糖尿病亚组 RR 95%CI P脑卒中脑卒中 0.83 0.69-0.99 0.04脑梗死脑梗死 0.76 0.63-0.93 0.009脑卒中脑卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01脑梗死脑梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5女性健康研究女性健康研究, N=39876, ASA100mg/隔日隔日 vs. Placebo,10yrsWomen’s Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295一级预防一级预防: 糖尿病患者首次脑梗死危险降低糖尿病患者首次脑梗死危险降低58% 1616阿司匹林对糖尿病患者阿司匹林对糖尿病患者阿司匹林对糖尿病患者阿司匹林对糖尿病患者CVSCVS的干预效果总结的干预效果总结的干预效果总结的干预效果总结Aspirin reduces the risk of CV events in individuals withdiabetes51% reduction in the risk of CV events in patients with diabetes and hypertension (p=0.005)261% reduction in the risk of MI in physicians with diabetes310% reduction in the risk of CV events in individuals with diabetes11. Sacco M, et al. Diabetes Care 2003;26:3264–72. 2. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755–62. 3. PHS Research Group. N Engl J Med 1988;318:924–6.4. N Engl J Med 2005;352:1293-13045. JAMA 1992;268:1292–13005. 55% reduction in the risk of stroke in women with diabetes428% reduction in the risk of MI in patients with type 1 and type 2 diabetes5 17172007年年ADA指南一级预防推荐指南一级预防推荐2型糖尿病伴以下任一高危因素者，型糖尿病伴以下任一高危因素者， 应用阿司匹应用阿司匹林林75– 162mg/d一级预防心脑血管疾病一级预防心脑血管疾病 (A) △ 年龄＞ 40岁 △ 吸烟 △ 肥胖 △ 高血压（130/80mmHg） △ 血脂异常 △ 微量或明显蛋白尿 △ 冠心病家族史 18182007年年ADA指南一级预防推荐指南一级预防推荐1型糖尿病伴以下任一高危因素者，型糖尿病伴以下任一高危因素者， 应用阿司匹应用阿司匹林林75– 162mg/d一级预防心脑血管疾病一级预防心脑血管疾病 (C) △ 年龄＞ 40岁 △ 吸烟 △ 肥胖 △ 高血压(130/80mmHg) △ 血脂异常 △ 微量或明显蛋白尿 △ 冠心病家族史 191920072007年年年年ADAADA指南一级预防推荐指南一级预防推荐指南一级预防推荐指南一级预防推荐对于对于30-40岁的糖尿病患者，尤其是伴有其岁的糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素者，考虑应用阿司匹林他心血管危险因素者，考虑应用阿司匹林（（E））E： Expert consensus or clinical experience 2020年轻糖尿病患者阿司匹林的使用年轻糖尿病患者阿司匹林的使用E： Expert consensus or clinical experienceØ21岁以下人群使用阿司匹林岁以下人群使用阿司匹林Reye氏综合症发生氏综合症发生率增加，该人群不推荐使用率增加，该人群不推荐使用（（E））Ø30岁以下糖尿病人群尚未进行阿司匹林临床试岁以下糖尿病人群尚未进行阿司匹林临床试验验（（E）） 2121ADAADA指南一级预防含义指南一级预防含义指南一级预防含义指南一级预防含义Ø40岁以上糖尿病患者应该使用阿司匹林岁以上糖尿病患者应该使用阿司匹林Ø30－－40岁糖尿病患者，如合并任一危险因素也应该使用阿岁糖尿病患者，如合并任一危险因素也应该使用阿司匹林司匹林Ø考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管危险因素，只要考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管危险因素，只要无禁忌症，无禁忌症，30岁以上糖尿病患者均应该使用阿司匹林岁以上糖尿病患者均应该使用阿司匹林 2222氯吡格雷等氯吡格雷等氯吡格雷等氯吡格雷等§Other antiplatelet agents may be a reasonable alternative for high-risk patients with aspirin allergy, with bleeding tendency, who are receiving anticoagulant therapy, with recent Gastrointestinal bleeding, and with clinically active hepatic disease who are not candidates for aspirin therapy. (E) 2323目目目目 录录录录Ø糖尿病是心血管疾病的等危症Ø阿司匹林防治心血管疾病的机理Ø循证证据及指南Ø安全性安全性Ø规范使用阿司匹林的相关问题 2424He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5 ––1414阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险心血管事件心血管事件/ /每每10001000名患者名患者––1212––1010––8 8––6 6––4 4––2 20 02 2总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中出血出血获益出血性卒中16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。
阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月 2525阿司匹林导致的胃肠道出血发生率阿司匹林导致的胃肠道出血发生率阿司匹林导致的胃肠道出血发生率阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照 P 出血例数ASA (n)对照BDT2.61.6<.05 1.7 3 3PHS1.51.30.08 0.4 1 0TPT1.70.8NR 1.3 0 1HOT0.80.4NR 1.1 5 3PPP0.80.4NR 1.5 0 0WHS4.63.8<.05 NR 2 3BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究迄今6项一级预防研究结果 2626阿司匹林消化道大出血荟萃分析阿司匹林消化道大出血荟萃分析阿司匹林消化道大出血荟萃分析阿司匹林消化道大出血荟萃分析与安慰剂相比，每千人每年增加与安慰剂相比，每千人每年增加1.2例例消化道大出血消化道大出血1.71(1.09-2.73)2.28(0.70-7.36)1.97(0.17-20.55)3.01(0.61-14.99)0.98(0.06-15.53)3.47(1.28-9.38)5.04(1.11-22.92)4.34(0.21-99.36)2.09(1.41-3.07)1.86(0.69-5.02)1.37(0.31-6.09)3.00(0.12-73.20)2.07(1.61-2.66)0.1 0.2 0.5 1 2 5 10PHSSwedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT)EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) StudyThe Medical Research Council’s General Practice Research FrameworkThe Asymptomatic Cervical Bruit Study GroupPPPUK-TIAImmediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after CABGHOTThe Swedish Angina Pectoris AspirinTrial (SAPAT)Results of a Veterans Administration Cooperative StudyAdverse effects of low-dose aspirin in a healthy elderly population汇总汇总The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰剂利于安慰剂 2727小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验 OR (95%CI) 10000名患者治疗1年 P 增加/减少的事件数PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NSBDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NSPPP 0.67 -1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS阿司匹林未增加颅内出血发生率阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的迄今为止的6项一级预防研究项一级预防研究BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究 小剂量阿司匹林不增加颅内出血小剂量阿司匹林不增加颅内出血小剂量阿司匹林不增加颅内出血小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年≤100mg/d阿司匹林不增加颅内出血阿司匹林不增加颅内出血300－－900mg/d阿司匹林增加颅内出血阿司匹林增加颅内出血510对照对照阿司匹林阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510对照对照阿司匹林阿司匹林3 300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顾分析1986年1月~2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率 2929阿司匹林与糖尿病患者眼部出血阿司匹林与糖尿病患者眼部出血阿司匹林与糖尿病患者眼部出血阿司匹林与糖尿病患者眼部出血 Chew EY; Archives of Ophthalmology, 1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo 3030荟萃分析显示：荟萃分析显示：荟萃分析显示：荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好60％％50％％40％％30％％20％％10％％ 0％％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 40–47,.患者数共纳入51个随机临床试验， 338191例患者出血事件发生率 3131目目目目 录录录录Ø糖尿病是心血管疾病的等危症Ø阿司匹林防治心血管疾病的机理Ø循证证据及指南Ø安全性Ø规范使用阿司匹林的相关问题 3232阿司匹林剂量阿司匹林剂量( mg/d)血管事件血管事件(%) 阿司匹林阿司匹林 对照对照危险降低危险降低(%)500 – 1500 14.517.219 ± 3160 – 32511.514.826 ± 375 – 15010.915.232 ± 6<7517.319.413 ± 8所有剂量12.916.023 ± 20 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治疗获益 P<.0001Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.ATC荟萃分析显示荟萃分析显示75-150mg/d是长期服用最佳剂量是长期服用最佳剂量 3333溶解点溶解点与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少60%肠溶剂型最大限度降低胃肠道不良反应肠溶剂型最大限度降低胃肠道不良反应 3434长期使用，持续获益长期使用，持续获益利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰剂利于安慰剂 RR（（95％％CI）） 危险降低危险降低全因死亡全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25％％心血管死亡心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38％％冠心病死亡冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38％％卒中死亡卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38％％前瞻性观察前瞻性观察24年年显示阿司匹林长期使用，持续获益显示阿司匹林长期使用，持续获益0 0.5 1Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，56279439例例30－－55岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年年 3535阿司匹林经济效益比最佳阿司匹林经济效益比最佳阿司匹林经济效益比最佳阿司匹林经济效益比最佳BMJ ，327;1264。
每预防每预防1例事件所需费用阿司匹林最低例事件所需费用阿司匹林最低604020阿司匹林 基本降压治疗 强化降压治疗 他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每预防1例事件的费用（千英镑）*5年心血管事件风险大于年心血管事件风险大于10％的人群％的人群604020阿司匹林 基本降压治疗 强化降压治疗 他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每预防1例事件的费用（千英镑） 3636以阿司匹林为基础的药物治疗以阿司匹林为基础的药物治疗180900Number Need To Treat (NNT)Lancet. 2006;.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials.Lancet. 2005 ; Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.他汀阿司匹林ACEI死亡死亡心血管事件心血管事件心肌梗死心肌梗死卒中卒中Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-8671308340 3737预预防防心心血血管管事事件件总总总总 结结结结 。
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