从“肠”计议，药物微生物组学如何让帕金森病走向精准医疗？
*仅供医学专业人士阅读参考
肠道菌群能否成为抗帕金森病药物应用与研发的导航仪？
撰文：张毅
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，影响全球60岁以上人口的约1%。随着预期寿命的增加，其患病率、发病率和死亡率预计在未来将上升。PD的主要治疗依赖于药物治疗，包括左旋多巴（L-dopa）联合芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂、金刚烷胺和抗胆碱能药物。然而，抗帕金森病药物的生物利用度和不良反应在PD患者中存在显著差异；这是在PD治疗中实施精准医疗的一个主要障碍。
肠道菌群作为影响药物药代动力学的一个决定性因素，长期以来一直被忽视。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群能够影响药物的代谢和疗效。反之，药物也对肠道菌群的功能和组成产生重大影响。药理微生物组学（Pharmacomicrobiomics）是一个新兴领域，专注于研究药物与肠道菌群之间的相互作用，为精准医疗的某些进展提供了潜在基础[1]。理解肠道菌群与抗帕金森病药物之间的交流对于帕金森病的精准治疗至关重要。
肠道菌群如何影响抗帕金森病药物代谢？
左旋多巴是帕金森病最有效的治疗药物之一。为了减少外周代谢，左旋多巴与AADC抑制剂联合使用，如卡比多巴。卡比多巴对中枢神经系统内左旋多巴的代谢没有影响，因为它不能穿过血脑屏障，因此其脱羧酶抑制活性仅限于外周组织。值得注意的是，尽管联合使用了卡比多巴，仍有56%的左旋多巴在外周被代谢。左旋多巴的微生物代谢最早在20世纪70年代被发现（图1），但其分子机制在很长一段时间内仍未明确。
图1 PD药物微生物组学发展时间表[1]
最近两项引人注目的研究发现，酪氨酸脱羧酶（tyrDCs）主要存在于粪肠球菌中，可以将左旋多巴脱羧为多巴胺（图2a, b）。此外，左旋多巴还可以通过细菌脱氨基作用被代谢（图2c）。肠道菌群对左旋多巴的代谢不仅会削弱药物的疗效，还会导致药物不良反应。微生物酪氨酸脱羧酶将左旋多巴转化为多巴胺，通过多巴胺受体对肠道和肠蠕动产生负面影响。
除左旋多巴外，其他抗帕金森病药物也被肠道菌群代谢。托卡朋可以通过硝基还原和乙酰化被微生物群代谢为N-乙酰氨基托卡朋（图2d）。恩他卡朋，一种常用于PD治疗的药物，已被发现被几种细菌菌株的基因产物广泛代谢（>98%）（图2e），而罗匹尼罗也可以部分被这些细菌菌株代谢（<22%）。这些发现为肠道菌群在抗帕金森病药物代谢中的直接作用提供了有力证据。
图2 肠道菌群对抗帕金森病药物的直接影响[1]
除直接代谢作用外，肠道菌群也能够通过间接作用影响药物代谢，包括肠道菌群衍生的代谢物与口服药物竞争宿主代谢酶、肠道菌群对肝脏和肠道代谢酶水平的影响，以及肠道菌群诱导的胃肠道物理化学性质的变化。比如，幽门螺杆菌感染或小肠细菌过度生长可能通过改变胃肠道蠕动、pH值及肠道炎症等影响左旋多巴吸收。反过来，抗帕金森病药物同样能够影响肠道菌群的组成。
基于药物微生物组学进展，优化PD治疗策略
药理微生物组学的发展可能会促进精准预测治疗反应的工具的出现。随着药理生态学的发展，也可以开发出通过靶向肠道菌群来优化抗帕金森病药物治疗的新疗法。此外，肠道菌群的一个特别优势是，可以通过调节微生物功能和组成的治疗手段来操纵和输送治疗药物。药理微生物组学的出现为指导抗帕金森病药物治疗提供了基于肠道菌群的方法，并可能有助于减轻全球PD的疾病负担。
既往研究发现一种新的细菌左旋多巴脱羧酶可用于微生物代谢左旋多巴，从而降低药物的疗效；细菌左旋多巴脱羧酶活性可通过粪便样本中的微生物酪氨酸脱羧酶（tyrDC）基因丰度和粪肠球菌的丰度来预测。已有报道显示，与健康对照组相比，PD患者中粪肠球菌的丰度更高。一项横断面研究评估微生物酪氨酸脱羧酶基因丰度和粪肠球菌与左旋多巴反应性之间的关联，发现酪氨酸脱羧酶基因丰度与PD患者对左旋多巴的反应性独立相关，进一步表明酪氨酸脱羧酶基因丰度可以作为左旋多巴反应性的潜在生物标志物。在未来，针对酪氨酸脱羧酶基因的新干预措施可能会为PD患者的个性化治疗提供新的方法。
这些证据强调了在药物治疗前评估肠道微生物代谢活性的重要性，以减少肠道微生物药物代谢并增强药物疗效。由于肠道菌群可以催化许多生物转化，调节肠道菌群应被考虑用于开发帕金森病的精准医疗；然而，我们操纵肠道菌群以防止生物转化的能力仍处于初级阶段。调节肠道菌群的干预措施，包括益生元和益生菌、粪菌移植（FMT）、抗生素治疗、噬菌体治疗、肠道微生物组的精准编辑、针对肠道菌群编码的代谢酶的新药物，可能作为有前景的非侵入性方法，用于调节肠道菌群，防止肠道菌群对药物的不良生物转化（图3）。
图3基于肠道菌群优化帕金森病药物治疗的策略[1]
结语
随着肠道菌群研究的复兴，微生物群与药理学之间的复杂联系正逐渐被深入探索。肠道菌群可以通过酶促转化直接激活或失活药物；同时，它也可以通过与宿主代谢系统的相互作用间接影响药物代谢。肠道菌群作为药物疗效的调节因子或药物副作用的原因，可能会成为药理学中的一个标准考虑因素。药理微生物组学为优化帕金森病的药物治疗开辟了未来。
随着对微生物、对药物代谢影响的认识不断增加，更多基于肠道菌群的生物标志物将被应用于预测药物疗效和副作用。随着药理生态学的发展，旨在调节肠道菌群的治疗方案将被用于提高药物疗效和减少副作用，无论是通过益生元和益生菌、粪菌移植（FMT）、抗生素，还是更针对肠道微生物菌株或基因的精准选择。重要的是，模拟或减弱微生物对药物代谢影响的小分子药物将为PD治疗提供更多的选择，以增加药物的生物利用度。
参考文献
[1] Zhang Y, Mo C, Ai P, et al. Pharmacomicrobiomics: a new field contributing to optimizing drug therapy in Parkinson's disease[J]. Gut Microbes, 2025,17(1):2454937.
责任编辑：梦琳
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