肿瘤微环境中的Th17细胞
Th17细胞作为炎症细胞，肿瘤微环境对其的影响代表着与炎症之间共享的分子、细胞因子和信号通路。同时，由于Th17细胞缺乏特异性的辨别能力，其功能的发挥是较多依赖TME对其影响的。
（一）代谢产物的影响
（1）糖酵解代谢：对Th17细胞的作用是多重的
使Th17抗肿瘤：在结直肠癌中，活性氧簇(ROS)水平的升高破坏了糖酵解和PKM2依赖的STAT3的磷酸化，从而抑制了Th17细胞的分化。激活PRAK-NRF2-ROS轴可以抑制ROS的产生，促进Th17细胞的分化，从而诱导抗肿瘤效应；
使Th17促肿瘤：结直肠癌中也存在致病的Th17细胞，会抑制主动糖酵解途径，从而增强炎症反应，促进疾病进展。这些Th17细胞的起源可能与Treg细胞的转分化有关。
活跃的糖酵解环境在Th17细胞的抗肿瘤作用中起着一定的作用，但它不足以维持其长期的抗肿瘤效果。研究表明，Th17细胞在糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)代谢条件下可以分泌IL-17和低水平的IFN-γ。
在肿瘤微环境中，OXPHOS介导的bclxl的诱导和BIM的抑制有助于Th17细胞的存活和防止细胞凋亡。此外，OXPHOS还可以促进Th17细胞对谷氨酰胺的利用，促进其分化。
促分化：OXPHOS可以提高Th17细胞对谷氨酰胺的利用，促进其分化。
弱可诱导T细胞共刺激因子(ICOS)信号或低TCR信号可显著增强Th17细胞的抗肿瘤活性，表现出记忆表型，依赖糖酵解和氧化磷酸化。
（2）VD代谢
维生素D及其代谢产物可通过VDR介导骨桥蛋白的表达，从而募集Th17细胞，促进肿瘤进展。骨桥蛋白可作为肿瘤相关的炎症介质，促进肿瘤转移。
（二）肿瘤抗原
肿瘤相关抗原也可以影响Th17细胞的分化和增殖。不过同样作为T细胞，肿瘤表面能结合的Th17细胞相关抗原与CD8+ T细胞一样有限，影响其浸润和影响。不过有观察到，在前列腺癌
骨转移过程中发生的骨吸收过程释能激活隐藏抗原，放出大量的TGF-β和IL-6，从而激活Th17细胞。
（三）微生物群落
Th17细胞被观察到介导在微生物相关炎症反应向癌症进展的转变过程中长期存在，可能起到重要作用。例如幽门螺杆菌在胃癌中的存在也促进了Th17细胞的发展，有助于肿瘤的形成；从结直肠腺瘤到结直肠癌的过程中也观察到了Th17细胞的存在。
目前认为肠道微生物群落的影响主要针对的是MyD88刺激Th17细胞分化的过程。
MyD88对Th17细胞分化的刺激作用可分为两部分：首先Th17细胞通过IL-1实现极化，然后再通过IL-23激活mTOR信号通路，进一步促进Th17细胞分化。
小鼠结肠癌模型显示：共生微生物区系可被Toll样受体识别，Toll样受体刺激MyD88，导致激活CD4+T细胞表面的IL-1R和IL-23R，进而上调mTOR的表达，促进Th17细胞分泌IL-17，从而促进肿瘤进展。因此这种促肿瘤作用可以被抗生素治疗所抑制。
不过同时，肠道微生物区系也会通过抑制IL-6和IL-1的水平，从而抑制Th17细胞的分化，促进肿瘤进展。因此，到底是根据什么通路的影响，还是取决于TME中细胞因子的分泌水平。
肿瘤在为自己创造合适的微环境的同时吸引Th17细胞。随后，肿瘤可以利用对自己有利的信号通路，取代身体发送给Th17细胞的正常信号，从而利用Th17细胞促进肿瘤生长。
例如：巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在TME分泌TGF-β、IL-6和IL-1等细胞因子的时候，也会激活NF-kB、STAT3、PI3K/AKT和MAPK (ERK1/2)等信号通路，促进Th17分化。
TME中的NLRP3可诱导IL-1b的激活，进而激活RORgt促进Th17细胞分泌IL-22，从而促进疾病进展。
在结直肠癌微环境中，肝激酶B1缺乏的DC细胞可以通过激活IL-6-STAT3轴和促进Th17细胞分化来促进肿瘤进展。
（四）影响Th17细胞转分化带来抗肿瘤功能
Th17在肿瘤中也并不总是起到促瘤作用，这主要是由于其转分化受到TME的影响。
Th17细胞可以被诱导转化为Tfh细胞、Th2细胞、Treg细胞和Th1细胞。在这种情况下，Th17细胞可以同时具有Th17细胞和转化细胞的特征和功能。
在胰腺癌中，已发现存在Th17.1细胞表型。RIP1i介导的巨噬细胞重编程导致CD4+T细胞表型重塑，导致高共表达的IFN-γ、IL-17、T-bet和RORgt。这些细胞失去了与IL-17+ Th17细胞相关的促肿瘤能力，而获得了产生IFN-γ和记忆表型的Th1细胞的抗肿瘤能力。
Immunology
参考文献：
1.Xing J, Man C, Liu Y, Zhang Z and Peng H (2023) Factors impacting the benefits and pathogenicity of Th17 cells in the tumor microenvironment. Front. Immunol. 14:1224269. doi: 10.3389/fimmu.2023.1224269
2.Xing C, Wang M, Ajibade AA, et al. Microbiota regulate innate immune signaling and protective immunity against cancer. Cell Host Microbe. 2021;29(6):959-974.e7. doi:10.1016/j.chom.2021.03.016
3.Cerboni S, Gehrmann U, Preite S, Mitra S. Cytokine-regulated Th17 plasticity in human health and diseases. Immunology. 2021;163(1):3-18. doi:10.1111/imm.13280
来源：闲谈 Immunology 2023-09-11
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网址: 肿瘤微环境中的Th17细胞 https://m.trfsz.com/newsview1775318.html
