延缓 T1DM 发病超 3 年！中外专家详解全球首款疾病修饰药物的临床应用
引文
1 型糖尿病（T1DM）是由易感基因与环境因素共同作用，导致胰岛 β 细胞破坏，需终身依赖胰岛素治疗的内分泌代谢性疾病[1]。T1DM 全球疾病负担持续加重，2021 年患者数达 840 万，预计到 2040 年将增至 1,350～1,740 万，这将带来沉重的疾病负担[2]。既往被动控糖模式虽能维持血糖稳定，却无法终止自身免疫对 β 细胞的进行性破坏。尽管 T1DM 的整体发病率较低，但由于我国人口基数庞大，且发病率逐年攀升、临床结局不佳、疾病负担沉重，使其已成为我国重大公共卫生挑战[1]。
传统治疗以胰岛素为主，虽可维持血糖，却无法从根源上阻断疾病进程，而疾病修饰疗法替利珠单抗这类创新药物的出现，正改变着这一疾病的治疗格局[3]，其获批与应用也标志着全球 T1DM 管理将进入新时代。
2025 年第 61 届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会圆满召开，基于本次大会 T1DM 领域相关前沿动态，丁香园启动了「T1DM 前沿直通车」项目，本期特邀法国巴黎内克尔儿童医院 Jacques Beltrand 教授与南方医科大学坪山医院（深圳市坪山区人民医院）冯琨教授，为我们展开了一场关于替利珠单抗全程管理经验的深度对话，相信两位教授的独到见解以及临床经验，能为临床医生提供重要的用药指导。
MAT-CN-2515725
版本号：1.0
预期使用时间：2025 年 9 月
Q1：疾病修饰疗法是通过干预疾病的核心病理机制，以延缓或阻止疾病进展、减少复发及不可逆损伤的治疗方法。与传统「对症治疗」不同，其核心目标是改变疾病自然进程，而非仅控制症状。目前，该疗法已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于延缓 T1DM 发病，能否请二位教授从 T1DM 发病机制的角度出发，谈谈疾病修饰疗法对于 T1DM 治疗的重要意义？
冯琨 教授：
T1DM 本质上是一种自身免疫性疾病，其核心在于遗传与环境因素相互作用，导致免疫系统对胰岛 β 细胞表面的自身抗原产生异常识别，进而引发持续的、进行性的免疫攻击，最终造成 β 细胞破坏和胰岛素分泌衰竭，导致高血糖[4]。在这个过程中，T 淋巴细胞，包括 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，扮演了关键角色。CD4+ T 细胞会驱动异常细胞因子的产生，导致胰岛周围炎症；而 CD8+ T 细胞则直接参与对 β 细胞的杀伤。此外，B 淋巴细胞、NK 细胞等其他免疫细胞也共同参与了这一破坏过程[4]。
因此，传统的对症治疗（如胰岛素替代）虽能控制血糖，却无法阻止免疫系统的持续攻击。疾病修饰疗法的重大意义在于，它直接从疾病的核心免疫病理机制上进行干预，旨在阻断或修正异常的免疫应答，从而从根本上延缓或阻止疾病的进展[4]。例如，替利珠单抗作为一种 CD3 靶向的单克隆抗体，它能与 T 细胞表面的 CD3 结合，诱导 T 细胞失活，避免其对 β 细胞的进一步攻击[5,6]，最终达到延缓 T1DM 临床发病的目标。这是一种针对病因的治疗，是真正意义上的「对因治疗」。
Jacques Beltrand 教授：
正如冯琨教授所提到的那样，T1DM 是一种进行性的自身免疫性疾病，因此，T1DM 的发病实际上可能开始于出现胰岛素依赖（临床期）几年前。临床通过检测胰岛自身抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶-2 自身抗体（IA-2A）等，完全可以筛查出处于 1 期或 2 期的 T1DM 患者。但过去多年间，我们即使筛查出这些患者也束手无策，无法进行有效干预，只能等待其进展至临床期后，开始外源性胰岛素替代治疗，这本质上是一种被动的「症状管理」。
而替利珠单抗的出现改变了这一局面，它使我们第一次能够直接针对疾病的根源——自身免疫过程——进行干预。替利珠单抗可通过靶向 T 细胞抗原受体（TCR）复合物，诱导免疫耐受，让具有攻击性的效应 T 细胞得到抑制，使其「冷静下来」，从而减缓效应 T 细胞对 β 细胞的攻击。
在临床前期（也就是 2 期 T1DM），替利珠单抗可以显著推迟临床期 T1DM 的发生；即使在临床期（3 期）使用，有研究显示，替利珠单抗也能帮助 T1DM 患者保留更多的残余 β 细胞功能，从而显著降低患者对外源性胰岛素的使用需求[5-8]。替利珠单抗的出现，标志着 T1DM 的治疗模式从单纯的「胰岛素替代」转向了「免疫干预与保护」，这是一个基于疾病发病机制而发生的根本性治疗转变。
Q2：通过二位教授的分享，我们了解到疾病修饰疗法在 T1DM 治疗过程中的重要作用，能否请冯琨教授、Jacques Beltrand 教授结合具体的临床实践，为我们分享替利珠单抗的用药经验？
冯琨 教授：
我们医院在今年 6 月，得益于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区「特许医疗」的政策，成功为一例 T1DM 2 期患者应用了替利珠单抗。该例患者是一位 22 岁女性，因其姐姐（一级亲属）是 T1DM患者，这位患者我们判断属于 T1DM 高危人群。在进行胰岛自身抗体检测中，我们发现她 GADA 和锌蛋白转运 8 抗体（ZnT8A）呈双阳性，由于当时患者血糖正常，因此诊断为 T1DM 1 期。半年后该例患者复查时，发现抗体持续阳性，且口服葡萄糖耐量试验（OGTT）已显示为糖耐量减低，因此我们认为这例患者已经进展至 2 期。
鉴于该例患者存在明确的高风险和高进展可能性，我们为其采取了替利珠单抗进行治疗，目标是延缓患者进展为 T1DM 3 期。该例患者的整个治疗过程较为顺利，治疗期间，我们观察到患者淋巴细胞计数出现了一过性下降，但在治疗结束约 2 周后基本恢复至正常水平，一个月后完全恢复正常。这个案例说明，对高危人群进行早期抗体筛查是启动疾病修饰治疗的前提[1]，同时替利珠单抗的临床耐受性良好。
Jacques Beltrand 教授：
替利珠单抗将在法国用于以下两种患者群体中[1,7]：
第一，用于 T1DM 2 期患者，即至少存在两种自身抗体阳性，并通过 OGTT 或糖化血红蛋白（HbA1c）证实，已出现胰岛素分泌异常，但尚无需外源性胰岛素治疗的患者；第二，是用于新发或处于 T1DM 3 期的患者，即已临床发病（表现为较高的 HbA1c、空腹血糖异常及餐后血糖受损等）、需要胰岛素治疗的患者，此时替利珠单抗可用于保护患者残余的 β 细胞功能[1,7]。
对于 2 期患者，替利珠单抗的核心价值在于可延缓临床发病约 3 年，让患者在这段时期内无需注射胰岛素；对于 3 期患者，其价值在于可显著降低胰岛素用量，而不是完全停用胰岛素，这有助于患者血糖更平稳，并可能降低长期并发症风险[5-8]。
在替利珠单抗的全程管理上，有几个关键点值得临床医生注意[7]：
给药方案：替利珠单抗一个疗程为连续 14 天，每天一次静脉输注，每次约 30～60 分钟。
给药地点：所有的替利珠单抗输注都应在具备条件的医院内进行，以便监测和管理可能出现的输注反应。
不良反应管理：输注过程中可能会出现一些输注相关反应（如发热、皮疹、细胞因子释放综合征等），但通常程度较轻，可以通过对症药物（如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或抗组胺药） 很好地控制。
疗效监测：替利珠单抗的疗效不会立即显现，而是在治疗完成后的数月内逐渐体现出来，因此在用药结束后需要进行持续的疗效监测。
Q3：如 Jacques Beltrand 教授所提及，替利珠单抗将在法国获批「延缓发病」与「早期干预」的双重适应证。近期，继替利珠单抗在我国博鳌乐城开出了首批处方后，9 月上旬已在中国获批上市，用于延缓 8 岁（含）以上儿童和成人 T1DM 2 期患者向 T1DM 3 期进展[9]。能否请两位专家分享下，替利珠单抗能够带来哪些临床价值？实现这一治疗的前提，是否需要为潜在的 2 期 T1DM 患者提供更好的筛查，以确保这类 T1DM 患者能用上这一新药？
Jacques Beltrand 教授：
我非常期待替利珠单抗的双适应证能尽快在法国获批并纳入医保报销，它对于 T1DM 这一领域所产生的临床价值将是巨大的。
对于 2 期 T1DM 患者而言，赢得 3 年无需胰岛素的时间意义非凡。这不仅意味着在这段时间内免去了患者每日注射的负担，更重要的是，它代表了我们能够治疗疾病本身，而非仅仅替代其后果。即使未来仍需开始胰岛素治疗，这些患者进入临床期的过程也会更缓慢、更平稳，初始胰岛素需求量极低，这将极大地减轻了患者和家庭的心理冲击和日常管理负担[5]。
对于 3 期 T1DM 患者，保留残余 β 细胞功能已被证实与更好的长期血糖控制和更低的并发症风险相关[8]。该药物的安全性良好，大部分不良反应可控，我非常期待它的获批能为法国的 T1DM 患者带来新的希望。
冯琨 教授：
替利珠单抗能延缓 2 期 T1DM 向 3 期 T1DM 的进展，这为T1DM 患者赢得了极其宝贵的「黄金窗口期」[5]。它将 T1DM 的管理策略从被动的「等待发病后治疗」转变为主动的「预防发病」[10]。
我们知道，T1DM 其中一个发病高峰为 10～14 岁的青少年期。如果能在早期通过筛查发现并用药干预，延缓发病 3 年甚至更久，就能让这类儿童、青少年平稳度过关键的学习阶段，也能让青年 T1DM 患者在将来的就业、婚育等重要人生阶段免受疾病困扰。此外，保护 β 细胞功能也为未来可能出现的更多、更先进的治疗手段（如干细胞疗法、免疫耐受疗法等）争取了时间，保留了基础。因此，它的价值不仅在于延缓本身，更在于为患者的整体人生规划和未来治疗前景带来了更多可能性和希望。
当然，这一切的前提是高效、规范的早期筛查。我们需要建立和完善 T1DM 高危人群的筛查体系，提高公众和医护人员对「T1DM 可以筛查、可以预防」的认知，让更多符合条件的患者能够及时被发现，从而有机会从这种突破性的疗法中获益[11]。我们期待替利珠单抗能惠及更多中国患者。
结语
本次对话深入探讨了疾病修饰疗法为 T1DM 治疗带来的革命性变化。替利珠单抗作为先行者，标志着 T1DM 管理从「胰岛素替代」进入「免疫干预」的新纪元。其成功应用离不开早期筛查体系的完善和全程管理的优化。未来可通过早期筛查、早期诊断、早期干预与综合管理相结合的模式，有望彻底改变 T1DM 的自然病程，为患者带来更大福祉。
专家简介
冯 琨 教授
南方医科大学 坪山医院（深圳市坪山区人民医院）
主任医师 ，内分泌科主任，硕士研究生导师
• 深圳市高层次人才
• 深圳坪山聚龙名医
• 中国医师协会内分泌代谢科分会委员
• 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员
• 中华医学会糖尿病学分会 6～8 届青年委员
• 中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组委员
• 中华医学会内分泌学分会中西医结合学组委员
•《中华糖尿病杂志》通讯编委
• 广东省医学教育协会代谢病基层防治专业委员会主任委员
• 深圳市医师协会内分泌代谢科分会副会长
• 深圳市预防医学会代谢性疾病防治专业委员会副主任委员
• 获国务院特殊津贴
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Jacques Beltrand 教授
法国巴黎内克尔儿童医院
Jacques Beltrand 教授是巴黎西岱大学医学院儿科与发育生物学教授，同时担任内克尔儿童医院儿科内分泌科医生，在该院协调一支多学科儿科糖尿病诊疗团队。
在临床工作中，他主要接诊患有内分泌疾病的儿童，包括生长发育障碍、青春期异常、糖尿病等病症；其专业研究方向聚焦于儿童糖尿病，以及胰岛素分泌与胰岛素敏感性相关的罕见遗传性疾病。
他的科研领域涵盖：1 型糖尿病创新疗法、1 型糖尿病免疫学，以及早发性单基因糖尿病。目前，他在科尚研究所开展相关科研工作。在教学领域，贝尔特朗教授在法国国内承担儿科糖尿病学教学工作，尤其负责协调跨大学儿科糖尿病学文凭项目；同时也在国际上开展教学活动，是欧洲儿科内分泌学会下属「糖尿病、肥胖与代谢学院」的教学委员会成员。他的研究成果已发表于多篇国际同行评审期刊，并经常受邀在国内外学术会议上发言。
MAT-CN-2515724
版本号：1.0
预期使用时间：2025 年 9 月
内容策划：梁家敏
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会, 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 中华医学会内分泌学分会, 等. 中国T1DM诊治指南(2021 版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(11):1143-1250.
[2]Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Oct;10(10):741-760.
[3]Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A,et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2021 Dec;64(12):2609-2652.
[4] Li, M., Song, L.-J. and Qin, X.-Y. Advances in the cellular immunological pathogenesis of type 1 diabetes. J Cell Mol Med,2014,18: 749-758.
[5]Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613.
[6]Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021;13(583):eabc8980.
[7]Mehta S, Ryabets-Lienhard A, Patel N, et al. Pediatric Endocrine Society Statement on Considerations for Use of Teplizumab (Tzield™) in Clinical Practice. Horm Res Paediatr. Published online April 30, 2024.
[8]Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(23):2151-2161.
[9]https://mp.weixin.qq.com/s/p3BrU1mCokLCGhUmrDYZwA
[10]FDA approves first drug that can delay onset of type 1 diabetes.FDA.January 1, 2023
[11]Simmons KM, Sims EK. Screening and Prevention of Type 1 Diabetes: Where Are We?. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(12):3067-3079.
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