性早熟患儿的精神障碍风险显著升高，男性及CPP患儿尤为突出
编者按
青春期是儿童向青少年过渡的关键发育阶段，不仅是生理成熟的里程碑，更是神经系统重塑和社会心理适应的敏感窗口期。性早熟（女孩7.5岁前、男孩9岁前出现第二性征发育）不仅可能影响患儿终身高，还可能带来心理社交层面的潜在困扰。既往研究多聚焦于性早熟对成年身高的负面影响，而对其潜在的心理行为影响则缺乏大样本、长期随访的流行病学证据支持。尤其在中枢性性早熟（CPP）与各类精神障碍之间的关联方面，现有证据零散且结论不一。
近期，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism发表一项大型前瞻性队列研究结果，系统揭示了性早熟与多种精神障碍风险的显著关联，并发现其存在明显的性别差异。为临床实践中性早熟患儿的全面管理提供了重要的循证依据。
研究方法
本研究为前瞻性队列研究，基于丹麦国家患者登记系统（1995–2020年），纳入9315名性早熟患者（其中女孩8289例，男孩1026例），并按年龄、性别、确诊年龄以1:5比例匹配46566名来自普通人群的对照者。考虑到临床诊断登记可能存在的滞后性（约1.5年），研究纳入标准放宽至女孩≤9岁、男孩≤10岁确诊的病例。排除标准包括在性早熟诊断前已患有脑肿瘤、精神障碍或有性别变更记录的个体。
主要观察结局为随访期间新发的精神障碍，包括物质成瘾、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑、自闭症谱系障碍（ASD）、抑郁、进食障碍、精神分裂症及自杀（包括自杀未遂和自杀身亡）。平均随访时间7.9年，最长随访达25年。采用Cox比例风险回归模型计算风险比（HR），分析性早熟与多种精神障碍的关联，并进行性别与性早熟亚型分层分析。
基线特征
病例组和对照组在年龄、性别、确诊年龄等基线特征上具有可比性。性早熟组中女孩占绝大多数（89%），涵盖四种亚型：中枢性性早熟（CPP，2955例）、非特异性性早熟（PP，3948例）、乳房早发育（PT，937例）及肾上腺功能早现（PA，1475例）。
图1：患者筛选流程图
研究结果
1.性早熟患者整体精神障碍风险显著升高
与对照人群相比，性早熟患儿各类精神障碍的发病风险均显著升高：
ADHD：HR=1.55，95% CI：1.32-1.82；
焦虑症：HR=1.60，95% CI：1.46-1.76；
自闭症：HR=1.85，95% CI：1.57-2.19；
抑郁症：HR=1.46，95% CI：1.33-1.61；
进食障碍：HR=1.32，95% CI：1.08-1.61；
精神分裂症：HR=1.66，95% CI：1.31-2.11；
成瘾、双相情感障碍及自杀的风险虽呈升高趋势，但未达到统计学显著性。
图2：性早熟与精神障碍发病风险的关联
2.性别差异：男性患儿风险升高更为显著
尽管性早熟在女性中的发病率远高于男性，但分层分析显示，男性性早熟患儿面临的精神障碍相对风险增幅反而更大：
表1：不同性别性早熟儿童精神疾病发病风险
疾病 HR（男性） HR（女性）
ADHD 1.90 1.47
焦虑症 2.04 1.57
自闭症 2.12 1.79
抑郁症 1.62 1.45
除上述疾病外，女性性早熟还与进食障碍（HR=1.31，95% CI：1.07-1.60）、精神分裂症（HR=1.65，95% CI：1.29-2.12）显著相关，男性患儿中则未见显著升高，提示临床需针对不同性别患儿制定差异化的精神健康监测策略。
3.亚型分析：中枢性性早熟是风险增加的主要驱动因素
进一步分析性早熟不同亚型与精神障碍的关联发现，CPP对精神障碍风险的影响最为突出，其与ADHD（HR=1.84）、焦虑症（HR=1.54）、ASD（HR=1.94）、抑郁症（HR=1.39）的发病风险均呈显著正相关；PP同样与多种精神障碍风险升高相关，且额外增加进食障碍（HR=1.35）和精神分裂症（HR=1.83）风险；而PA仅与男孩ADHD风险升高相关（HR=2.16），PT则与上述精神障碍风险均无显著关联。
表2：各种类型性早熟与精神障碍的关联
图3：CPP与精神障碍风险的关联
研究结论
这项大型全国性队列研究证实，性早熟与多种精神障碍的发病风险显著升高相关，且该关联在男孩中更为明显，中枢性性早熟是主要的风险驱动亚型。以上结果提示，性早熟患儿不仅需要接受规范的内分泌治疗以改善生长发育结局，还应重视精神健康的长期监测与早期干预，尤其是男性患儿及中枢性性早熟患儿，需建立多学科协作模式，全面保障患儿的生理与心理双重健康。未来仍需进一步开展机制研究，明确性早熟与精神障碍关联的潜在生物学通路，为制定精准的预防和干预策略提供理论支撑。
参考文献
Hueg TK, Lim YH, Holmboe SA, et al. Precocious puberty and risk of psychiatric disorders: a nationwide cohort study using prospective registry data[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2025
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