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【中西合璧】电针治疗帕金森患者焦虑的随机临床试验

泰然健康网
2024-12-02 07:42

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

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摘要

重要性 帕金森病(PD)的常见表现之一是焦虑，至今仍未得到治疗。焦虑与帕金森病的加速进展密切相关。针灸治疗焦虑症的疗效已有报道。然而到目前为止，还没有关于针灸对帕金森氏症患者焦虑疗效的数据。

目的观察针刺与假针刺治疗帕金森病患者焦虑的疗效。

设计、设置和参与者 这是2021年6月20日至2022年2月26日期间随机、双盲、临床试验纳入的患者。最后一次跟进是在2022年4月15日。将帕金森病伴焦虑症患者按1：1随机分为针刺组和假针刺组，治疗8周。针灸操作员、结果测量评估员和统计分析人员不清楚患者分组。在研究过程中，患者不知道自己的分组。这项研究是在中国一家医院的帕金森诊所进行的。

干预：真针刺或假针刺8周。

主要结果和指标 主要结果为汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)评分。次要结果是统一的帕金森评定量表(UPDRS)、39项帕金森病问卷(PDQ-39)以及血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(CORT)水平的评分。

结果符合入选条件的患者70例，其中女性34例(48.5%)，男性36例(51.4%)。64例患者(91%)完成了干预和8周的随访，其中女性30例(46.9%)，男性34例(53.1%)，平均年龄(标准差)61.84(8.47)岁。治疗结束时，针刺组与假针刺组的HAM-A评分差异为0.22(95%CI，-0.63~1.07；P=0.62)。随访结束时，真正针刺组HAM-A评分较假针刺组降低7.03分(95%CI，6.18~7.88；P<.001)。在研究期间发生了四种轻微的不良反应。

结论与相关性本研究发现针灸是治疗帕金森病患者焦虑的有效方法。这些发现表明，针灸可以提高帕金森病和焦虑症患者的幸福感。

注册登记 中国临床试验：ChiCTR2100047253

关键问题 针灸治疗帕金森病和焦虑症患者的疗效如何？

发现这项随机临床试验的结果包括64名帕金森病和焦虑症患者，他们接受了8周的针灸治疗，并进行了8周的随访，有临床监测的针灸和假针灸在治疗结束时都显著改善了焦虑。然而在治疗后2个月，针刺显著改善焦虑，而假针刺没有。

意义这项研究的结果表明，针灸结合临床监测可能会减轻帕金森病患者的焦虑。

前言

帕金森病(PD)的非运动症状之一是焦虑，这种症状通常没有得到治疗，在帕金森病患者中通常很明显。帕金森病患者的焦虑表现为注意力不集中、持续感到焦虑、肌肉紧张和颤抖加剧。尽管经常被忽视，大约31%的帕金森病患者表现出焦虑的症状。帕金森病的治疗、病因或症状使焦虑成为自然结果(附录2中的图1)。与这些没有焦虑的患者相比，患有帕金森病和焦虑的患者表现出更大的残疾和更差的幸福感。此外，据报道步态障碍和步态冻结与焦虑症状有关。因此焦虑应被视为与运动障碍相关的帕金森病的实质性症状。然而专门开发的治疗帕金森病焦虑的方法数量有限。多巴胺激动剂和抗焦虑药物等药物可能会带来情绪益处，它们的临床效果似乎很小。认知行为疗法(CBT)治疗帕金森氏症焦虑是有希望的。其高昂的价格导致患者依从性降低。有证据表明针灸可以与CBT相媲美。考虑到现有治疗帕金森氏症焦虑的方法的缺点，西方社会越来越希望探索可行性高、副作用少的有效替代方法。

针灸已被推荐作为B级证据的帕金森病神经精神症状的补充和替代治疗。对42项临床研究的系统评价表明，针刺配合抗帕金森药物治疗帕金森病疗效优于单用抗帕金森药物治疗，且不良反应较少。针对缓解焦虑的针刺具有临床疗效，依从性好。但尚无资料证实针刺治疗帕金森病焦虑的有效性。因此我们进行了这项双盲临床试验，以观察针刺对帕金森病患者焦虑的影响。我们的假设是针灸可能证明对缓解帕金森病患者的焦虑障碍是有益的。

方法

研究设计

本研究为随机双盲临床试验。研究对象为帕金森病合并焦虑症患者，他们以1：1的比例随机分为干预组和对照组。两组均接受临床监护(CM)。干预组患者接受真正的针灸(RA)，而对照组患者接受假针灸(SA)。该方案由广州中医药大学伦理委员会批准，并由独立的数据和安全监测委员会监督(附录1)。在本次调查开始之前，根据《赫尔辛基宣言》的指导方针，所有参与者都给予了书面知情同意。所有纳入研究中心的医学伦理委员会都同意进行当前的临床试验。本研究遵循《针灸临床试验综合报告标准》(COSORT)报告指南和《针灸临床试验干预报告标准》(STRICTA)指南进行设计和报告。它是在纳入第一个参与者之前注册的(ChiCTR2100047253)，其方案已经公开可用。

研究对象

来自广州中医药大学第一附属医院帕金森诊所，符合以下标准后进入研究：(1)特发性PD患者；(2)根据Hoehn和Yahr量表诊断为1~4分的PD患者；(3)根据汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)14~29分评估患者的焦虑；(4)能够签署知情同意书的患者；(5)35~80岁的患者。

排除标准是：(1)蒙特利尔认知评估诊断出严重认知障碍，得分低于23分；(2)对大剂量左旋多巴治疗无反应。(3)药物或酒精滥用；(4)治疗前30天内接受针灸治疗；(5)治疗前30天内服用抗焦虑药物；(6)严重神经、肾、心血管、肝脏功能缺陷；(7)针灸不耐受。退出标准如下：(1)如果患者的焦虑症状恶化，建议患者经心理学家评估后服用抗焦虑药物；(2)由于患者在治疗过程中病情加重，建议患者在神经科医生评估后更换左旋多巴等效剂量的抗帕金森药物。(3)药物或酒精滥用；(4)治疗前30天内接受针灸治疗；(5)治疗前30天内服用抗焦虑药物；(6)严重神经、肾、心血管、肝脏虚弱；(7)针灸不耐受。退出标准如下：(1)如果患者的焦虑症状恶化，建议患者经心理学家评估后服用抗焦虑药物；(2)由于患者在治疗过程中病情加重，建议患者在神经科医生评估后更换左旋多巴等效剂量的抗帕金森药物。

随机和盲法

参与者被随机分配到RA组和SA组，比例为1：1。随机化是由一位没有参与研究的数学家使用SPSS Statistics Version 26.0(IBM)创建的。

采用特殊针灸工具进行双盲针刺干预。在本研究中，一些穴位在15°的位置被穿透。到目前为止，还没有假针能够以这个角度穿透皮肤。因此，我们自主建立了一种假针装置，可以在固定的基础上从不同的角度穿透穴位。该技术已获得中国国家知识产权局专利(授权号：202121352221.7)。假针灸装置如补充材料2中的eFigure 3、eFigure 4和eFigure 5所示。伪针的遮盖作用见补充材料2中的e附录、表4和表5。两组患者使用的工具形状相同。此外，两组的针刺时间和穴位相同。两组患者在整个治疗过程中都戴上了眼罩，以确保实施失明。为了达到双盲效果，在手术助手将针灸辅助器固定在穴位皮肤上后，针灸操作员迅速敲击管子顶部，使针向下。因此，针灸操作人员被盲目分组，通过导管进入针灸进行干预。所有患者的状态评估都是由一名心理学家进行的，不知道研究设计，也不知道患者的分类。

干预

RA组和SA组的所有患者均接受临床监测，并维持其抗帕金森药物的原始剂量。如果需要更换药物，观察者记录并计算左旋多巴的等量剂量(附录1表5)是否也发生了变化。

临床监测

CM是用描述患者应对紧张能力的常见传单进行的。这些问题来自法国和荷兰的精神病学协会维护的门户网站。

RA组和SA组

真、假针刺组根据中医理论和前人关于帕金森病与焦虑的文献资料，采用固定处方，针刺30min/d，3次/周，疗程8周。针刺双侧GV 24（神庭）、GV 29（印堂）、双侧HT7（神门）、双侧SP6（三阴交）、四神针，包括GV 21、GV 19、GV 20旁1.5寸4个穴位(见附录2)。穴位的名称和位置参照2006年制定的国家标准《中国》(GB/T 12346-2006)进行标注。对于类风湿关节炎，针灸使用一次性、无菌、不锈钢针(苏州医疗器械厂天协，苏州，中国；0.25×25 mm，0.25×40 mm)。针灸操作流程和穴位见附录2表3)。对于SA，使用特殊的一次性消毒的假不锈钢针进行针灸。SA组的参与者使用与RA组相同的方法，在相同的穴位进行非插入操作。两组置针后均以180~200rpm的频率扭转1min。开始针刺后，两组均将针(在皮肤内)保持30分钟。

评估

参与者的人口统计和疾病相关信息被记录在基线上。由于患者服用不同类型的抗帕金森药物，这些药物的剂量被转换为其左旋多巴等量的日剂量。补编2的表2显示了左旋多巴的等量剂量换算。补编2表1全面概述了所评价的主要和次要成果。

主要结果

主要结果是汉密尔顿焦虑量表(HAM-A评分)，用于评估焦虑程度。它由14个症状定义要素组成，总可能得分为56分。

次要结果

帕金森病统一评定量表(UPDRS)和39项帕金森病问卷(PDQ-39)，以及血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(Cortiol)水平是次要结果。用双抗体夹心法测定血清皮质醇和促肾上腺皮质激素水平。血清制备和酶联免疫吸附试验的操作方法在补充资料1中提供。

评估时间点

在基线、治疗后和治疗8周后评估HAM-A、UPDRS和PDQ-39评分。治疗前后分别测定血清ACTH、CORT水平。

由于药物引起的症状波动和开关现象，量表评估的结果可能会因服药时间的不同而不同。因此，在服药后大约4小时进行量表评估和采血。

样本量

样本量由先导研究中HAM-A评分的变化决定。接受针灸联合抗帕金森药物治疗的患者HAM-A平均得分为15.3(2.55)分，而接受假针刺联合抗帕金森药物治疗的患者HAM-A平均得分为13.2(3.18)分。统计效能设置为80%或更高，以识别5%的双侧显著性水平。样本量为62例患者(每组31例)。考虑到10%的退出率，纳入样本量为70个(每组35个)。

统计分析

使用SAS版本9.4(SAS Institute)对2021年6月至2022年4月的研究数据进行分析。计量资料的检验采用Kolmogorov-Smirnov正态分析。如果结果显示正常，则将其表示为平均值(SD)。两个队列之间的评价采用t检验。如果结果与中位数(IQR)不符，则采用非参数Mann-Whitney U检验。组间比较采用χ-2检验。如果理论频率太小，则采用Fisher精确概率法，其中P<0.05被认为具有统计学意义。采用线性混合模型回归分析HAM-A、UPDRS、PDQ-39的主要结局和次要结局，并考虑时间和组的交互作用。似然比分析建议，随机截止的模拟具有最好的拟合度。效应大小用Cohen d来描述。

结果

研究对象

2021年6月20日至2022年2月26日共纳入105例帕金森病合并焦虑症患者，纳入符合条件的患者70例，其中女性34例，男性36例；64例患者(91%)完成干预及8周随访，其中女性30例(46.9%)，男性34例(53.1%)，平均年龄61.84(8.47)岁(表1和图1)。

6名参与者(8.5%)放弃了这项研究。在治疗期间，中国出现了某种抗帕金森病药物的短缺。因此，一些患者不得不在治疗过程中更换药物，导致退出研究。中途退出患者的数量和原因显示在图1中的CONSORT图表中。表1显示了纳入参与者的基线人口学和临床特征。

主要结果

表2显示了组内主要结果的比较。表3显示两组治疗后主要结局的变化。RA组的HAM-A评分较基线平均降低4.38分([95%CI，-5.12至-3.63]；P<.001)。与SA组相比，RA组患者治疗结束时HAM-A无明显下降(0.22[95%CI，−0.63~1.07]；P=0.62)。随访后，RA组患者的HAM-A评分较SA组显著降低7.03分(95%CI，6.18至7.88；P<.001)。HAM-A分数在两组之间的变化如图2所示。

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次要结果

用UPDRSI和PDQ-39情绪幸福感(EW)评分作为次要结果，以反映参与者的心理状态。治疗结束时，两组间UPDRSI和PDQ-39-EW的增强差异无统计学意义(UPDRSI：0.03[95%CI，−0.06至0.67]；P=.92；PDQ-39-EW：−0.25[95%CI，-1.22至0.72]；P=.62)(表3和图2)。

随访后，RA组UPDRS I评分和PDQ-39-EW评分下降显著大于SA组(UPDRS I：3.40[95%CI，2.36至4.45]；P<.001；PDQ-39-EW：2.13[95%CI，1.15至3.10]；P<.001)。

采用UPDRSI和PDQ-39评分对患者的总体状况和生活质量进行评估。治疗结束时，两组间UPDRS和PDQ-39的降低差异无统计学意义(UPDRS：-0.50[95%CI，-1.55至0.55]；P=.35；PDQ-39：5.44[95%CI，-1.46至12.33]；P=.13)。在随访时，RA组的UPDRSI 3.40分(95%CI，2.36至4.45；P<.001)的评分较SA组显著降低。与SA组相比，RA组参与者的PDQ-39-EW得分显著降低，为9.59分(95%CI，2.70至16.49；P=0.02)(表3和图2)。针刺期后，RA组和SA组之间ACTH的变化有统计学意义(2.16[95%CI，0.90~3.45]；P<.001)。

不良事件

在研究期间发生了四种轻微的不良反应。然而没有发生严重的不良事件。不良反应记录见补编1中的eFigure 6。

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讨论

据我们所知，这是第一次针对帕金森病患者焦虑的针灸治疗方案有效性的随机临床试验。针刺后RA组和SA组的改善程度无明显差异。然而我们发现，治疗2个月后，RA组参与者的焦虑和心理状态的改善情况好于SA组。除统计学差异外，最小临床显著差异(MCID)是解释临床结果的主要标准。

关于Ham-A的MCID尚无共识。我们使用基于锚点的方法计算Ham-A的MCID(补充1)。结果显示，HAM-A的MCID为4。因此本研究中的RA组(65.6%)和SA组(62.5%)在治疗结束时都达到了MCID，并显示出临床上焦虑的改善。随访结束时，RA组和SA组分别有86.8%和6.4%的患者达到MCID。

RA组患者焦虑的临床改善情况优于SA组。初步认为，虽然短期内有一定的安慰剂作用，但针刺治疗帕金森病患者的焦虑情绪是临床有效的。在本研究中针灸的安慰剂作用随着时间的推移而消失,其治疗效果长期保持。

造成这种情况的主要原因有两个:首先这项研究的所有参与者都是中国人。针灸作为一种传统的中医疗法，在中国身上得到了高度的认可。参与者一般会认为他们得到了有效的治疗。其次焦虑是一种主观症状，使用高度认可的治疗方法在其治疗过程中很容易产生安慰剂效应。为了从机制上论证针刺的疗效，我们采用酶联免疫吸附试验检测了两组患者血清皮质醇和促肾上腺皮质激素的水平。皮质醇和促肾上腺皮质激素影响HPA轴，间接反映焦虑状态。RA组血清ACTH水平低于SA组。可以初步证实，针灸可以降低血清中ACTH的水平，这一发现与之前的结果一致，在这些结果中，作者证明了针灸可以缓解升高的应激激素水平和缓解焦虑。

皮质醇和促肾上腺皮质激素的过度激活可能抑制5-羟色胺的合成和释放，从而加重糖尿病患者的焦虑。5-羟色胺的失衡是糖尿病焦虑发病的关键因素。因此我们可以推断，针刺可能通过抑制HPA轴的过度活跃来减少5-羟色胺的耗竭。这一假说与前人的研究一致。这一机制可能解释了针刺在随访中的持久效应。SA组患者可能通过“我已接受有效治疗”的想法暂时抑制HPA轴的过度激活，但这种作用在治疗后逐渐消失。

但需要注意的是，ACTH是CORT的上游物质。ACTH水平的下降并未导致CORT的下降。这项研究的干预持续时间较短，可以观察到ACTH水平的初步变化，但不能观察皮质醇水平的实质性变化。

随访时RA组患者的总体状况和生活质量的改善均优于SA组。这可能是因为焦虑症状的减少会导致运动症状的减少。焦虑的改善也可能通过促进社会角色的恢复，减少帕金森病造成的局限性，从整体上改善生活质量。

由此初步得出结论：针刺可通过缓解焦虑症状，改善帕金森病患者的整体病情和生活质量。焦虑作为一种棘手的非运动症状，是帕金森病治疗中的一大挑战。针刺治疗帕金森病焦虑可能有积极作用。

这项研究有一些优势。首先，这是一项通过患者和针灸操作员致盲进行的双盲试验。我们开发和使用的假针装置实现了多角度进针，与真实针灸针高度一致。其良好的掩蔽效果保证了数据的有效性。第二，本研究为发展针灸治疗帕金森病和焦虑症提供了机制基础。

局限性

本研究有一定的局限性。在评估方面有焦虑和无焦虑的PD患者都经历了HAM-A量表的某些条目。因此使用至少14分的HAM-A作为评估帕金森病患者焦虑的标准可能存在一些偏见。需要更精确的标准来评估帕金森病患者的焦虑。关于参与者，这项研究只包括中国参与者。安慰剂效应可能是由文化因素引起的。应考虑进行多中心研究，以减少文化差异的影响。在未来的研究中，还应考虑经济效益和患者接受度，以评估针灸的应用价值。

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