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奥利司他与氯卡色林的安全性评价

泰然健康网
2024-12-08 16:10

近几十年来，肥胖症的研究迅速发展，并逐步阐明了其复杂的病理生理。肥胖症作为一种在西方国家日益流行的疾病，同时也是导致心血管疾病和癌症的重要危险因素。现在它仍然没有一个很好的预防和治疗方法，只能通过改变生活方式、饮食习惯和加强锻炼来改善，短期和长期的疗效都比较有限。因为安全性问题，利莫那班和西布曲明等减肥药退出市场，可以选择的药物大幅减少，在一定程度上也影响了肥胖的治疗。直到13年后，西布曲明才开始获批使用，接下来2个月，FDA又批准了两种新药，氯卡色林和苯丁胺和托吡酯，但是在欧洲仍然只有奥利司他一种减肥药。

在这方面，Bruno Halpern和 Alfredo Halpern进一步审查了奥利司他和氯卡色林的安全性，并讨论了安全性问题对新药开发和审批的阻碍。原文发表于：Expert Opin. Drug Saf.(2014)14 (2)

奥利司他

机理与减肥效应

奥利司他是美国一种可以长期应用于肥胖症的药物，也是欧洲批准的减肥药。由真菌微生物链霉菌产生的奥利司他，是泥泊司它汀氢化制得的合成物。它可部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶，即水解膳食中的甘油三酯脂肪酸和单酸甘油酯，再由胃肠（GI）道粘膜细胞进行吸收。能帮助减肥者降低热量摄取量，减少摄取的脂肪30%，对减肥有积极作用。此外，研究显示奥利司他可以改善病人的血压和血糖控制。

奥利司他副作用

如果剂量高达800 mg/d (远远超过正常剂量360毫克/天)，人体就不能吸收奥利司他。所以其主要的副作用是胃肠疾病，包括腹泻、腹胀、大便急、失禁。适量减少脂肪的摄入量可以减轻这些症状。

吸收性不良的奥利司他长期安全性研究

因为奥利司他有不能吸收的问题，所以安全性问题主要集中在胃肠。它能减少脂肪的吸收，但也能引起脂溶性维生素(如维生素 A、 D、 E、 K)、钙等矿物质吸收不良等其他营养素的吸收不良。在这些因素中，维他命 K的吸收不良可导致抗凝血药物出现问题，钙吸收不良，可引起骨质改变。另外，临床发现奥利司他在引起脂肪吸收不良时，也会干扰其它药物的吸收(例如华法林)。

奥利司他会引起肝脏损伤吗？

在2009年，美国食品与药品管理局(FDA)审查了32例1998年到2008年的病例后，发布了一份奥利司他肝功能安全警报，但随后的分析发现两者之间没有明显的联系。Douglas等人对英国近10万例的临床表现进行了荟萃分析，发现在使用奥利司他前后，肝脏损伤程度都有所增加。这个不同寻常的发现，使得研究者们推测造成肝脏损害的可能原因是病人在积极寻找减肥方法的同时却没有任何特殊的治疗方法。所以，尚无证据表明奥利司他与肝功能改变或急性肝衰竭有关。

奥利司他能引发肿瘤吗？

因为奥利司他在结肠中不会出现脂肪吸收不良的情况，所以有推测认为奥利司他在提高粪便中甘油二酯含量的同时，可能刺激肠粘膜，增加蛋白激酶- C的转导，导致上皮细胞增生，形成癌前期细胞。另外一种假说是，奥利司他治疗增加了胆汁分泌，可引起结肠上皮细胞的胞毒。流行病学资料也表明结肠癌与饮食中脂肪的消耗有关。但是 FDA认为，之前的一些研究结果并不能充分证明奥利司他会导致结肠癌的发生。更有趣的是，新的癌症研究证据显示奥利司他是一种潜在的癌症治疗药物。

奥利司他的其他安全问题

其它的安全问题包括肌病、高血压、血管炎、阴道炎和抑郁症，但是这些副作用十分罕见。

氯卡色林

机理与减肥效应

氯卡色林是一种选择性的5-HT2C受体激动剂。以前，血清素已经被用于治疗肥胖症。通过刺激血清素，可以激活抑制食欲的阿黑皮素原系统，减少卡路里摄取，并通过提高 TRH、 CRH和MC4R等二阶效应来促进代谢。其中，下丘脑受体5HT2-C能产生饱腹感，而血清素受体则是受体。通过对比研究可以发现，氯卡色林具有明显的减肥作用，而且能降低血压，但显著性较差。能降低血糖、甘油三酯、总胆固醇、纤维蛋白原和高敏性C-反应蛋白。

氯卡色林的主要副作用

对于新药物的认识，氯卡色林的副作用知识来源于临床试验。初始 BLOOM试验的主要副作用是呼吸道感染、头痛、眩晕、鼻咽炎和恶心，而且治疗一年后头痛和眩晕没有明显缓解。大部分症状轻至中度，可在后续治疗中自行缓解。低血糖是BLOOM-DM试验中常见的副作用。但是，这并非由于药物的直接作用，而是由于减肥而导致的胰岛素抵抗降低。对于这一点，糖尿病患者的减肥计划应该重新评估并且更频繁。

血清素综合症的症状及与其他CNS药物的相互作用

该病很少见，而且潜在严重的药物并发症。通常在大剂量的一种特定药物或两种或多种药物相互作用时，其作用是通过血清素受体激动剂的突触性增加而产生的。在临床诊断中，患者有焦虑、迷惑、烦躁、情绪激动甚至谵妄等症状，并有心律失常、高血压、瞳孔放大、呕吐、腹泻甚至发热等症状。深腱、巴彬斯基征反射亢进、肌阵挛、皮肤潮红、出汗也是临床检查中常见的。临床医师应重视血清素过量的持续反应，以轻度震颤、发冷、意识模糊、精神错乱、多汗症状为主，表现为轻度震颤、血清素综合征。应用五羟色胺摄取抑制剂、混合羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂时，应谨慎使用。

有瓣膜病危险

心瓣疾病是长期使用氯卡色林的主要问题之一。经研究发现，所有资料均显示氯卡色林是治疗瓣膜病安全的药物。但是想要上市使用，还需要长期的分析。

心血管安全

因为心血管病试验需要很长时间，所以目前正在进行针对氯卡色林是否会引起心血管危险的临床试验，结论还没有确定。

氯卡色林能引发肿瘤吗？

因为在动物试验中使用高剂量氯卡色林(远远超过治疗)，因此氯卡色林是否会致癌还需要进一步的临床研究加以证实。而且，直到现在的研究才确定这种药物只有一小部分会进入中枢神经系统。