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降低尿草酸盐排泄以减少草酸钙结石病

泰然健康网
2024-12-10 05:47

介绍

草酸钙结石只有在由于液体中钙和草酸根离子过饱和而在泌尿道中形成草酸钙晶体时才会形成。考虑到这一前提，可以得出这样的观点，即如果草酸盐浓度足够低，则可以防止结石的形成。这是安全和可行的，因为草酸盐似乎不会在人类中形成任何功能性作用，并且来自饮食和作为新陈代谢不需要的副产品。结石形成者和对照组尿液草酸盐排泄的病例对照比较显示，5 毫克草酸盐的差异可能与某些组的结石风险增加大约 70-100% 有关。

为什么经过几十年的研究，仍未出现消除草酸钙结石的明确途径？造成这种僵局的原因有两个：(1) 目前还没有既定的医学疗法或饮食方案可以减少草酸盐的内源性合成，以及 (2) 实际上不可能从饮食中完全消除草酸盐或防止其在肠道中产生吸收。虽然目前可能无法通过将尿液中的草酸盐降低到非常低的水平来消除结石，但一些实验研究表明，可以将膳食草酸盐的吸收降低到应该减少结石复发的水平。此外，人们希望减少关键酶表达的新治疗策略可以减弱内源性草酸盐合成。我们将回顾这些发展，

对体内草酸盐的独特处理

有助于形成钙结石的主要离子是钙、磷酸盐、草酸盐和柠檬酸盐。草酸盐在这些离子中是独一无二的，因为尿液中吸收和排泄的量几乎不受生物控制。相比之下，钙和磷酸盐的吸收和排泄受激素调节，而柠檬酸盐的排泄主要由肾转运和代谢决定。已知胃肠道草酸盐吸收不受调节，与其他离子相比，它的吸收很低且 <15%。吸收的草酸盐几乎全部随尿排出。一小部分 (<10%) 可能会分泌回肠道 [ 2 ]，如果血浆草酸盐水平升高超过 4 μM，则认为草酸盐的肾分泌受到刺激 [ 3]].

草酸钙结石病中一个被忽视的因素是肾结石的生长不太可能是恒定的，而是一个响应草酸盐浓度短暂急剧增加的过程。当饭后 3-6 小时肾脏充满形成结石的盐并形成草酸钙晶体时，可能会发生这种情况。例如，每月摄入一次已知草酸盐含量高而钙含量低的菠菜沙拉，可能会导致结石在 12 个月内大量生长。这种结石快速生长的风险与不经常摄入高草酸盐食物相关，可能导致食物频率问卷分析无法充分确定与膳食草酸盐相关的结石风险的实际大小。然而，尽管有这些限制。

膳食草酸盐和肠道草酸盐吸收

我们已经表明，膳食草酸盐对尿液草酸盐排泄有重要贡献 [ 5]. 我们估计它平均贡献了排泄草酸盐的 40-50%。这一点现在已被广泛接受，但由于多种原因，其在结石形成中的作用仍未得到充分认识。膳食草酸盐的摄入量可能难以确定，原因是食物草酸盐表相互矛盾、食物草酸盐含量因品种差异和气候影响而存在巨大差异，以及使用膳食记录、膳食回忆或食物估计食物摄入量的固有错误频率问卷。这些问题因食谱中复杂多变的食物组合而变得更加复杂。这些因素也使得在实验研究中控制膳食草酸盐变得具有挑战性。为了抵消膳食草酸盐研究中的这些影响，我们测量了所有使用的食物的草酸盐含量，并确定了在特定日期食用的所有食物的匀浆中的草酸盐含量。必须控制钙的摄入量，因为它会影响草酸盐的吸收，如下所述。由于尚不清楚的原因，肠道对膳食草酸盐的吸收也存在很大差异 [6 ]。这种吸收似乎在接受可溶性草酸盐负荷的个体内部和个体之间有很大差异。另一个考虑因素是食物中草酸盐的生物利用度。如果食物含有更多的可溶性（非结晶草酸盐），则更多的草酸盐将通过胃肠道吸收，这将增加草酸盐的排泄。

膳食钙和尿草酸盐排泄

膳食中膳食钙的量对尿草酸盐排泄有显着影响，当钙摄入量低时尿草酸盐排泄增加，当钙摄入量升高时减少。Lemann 及其同事报告说，在正常受试者中，随着饮食中钙的增加，每日尿液中的草酸盐减少，尽管饮食中的草酸盐没有得到控制 [ 8 ]。我们还证实，当健康成年人的钙摄入量较低（400 毫克/天）时，在严格控制代谢饮食的情况下，尿液中草酸盐的排泄量会更高 [ 5]. 膳食钙的这种作用被假设是由于随着膳食钙的增加，肠腔中结晶草酸钙的产生，从而限制了肠道草酸盐的吸收并减少了其尿液排泄。相反，随着钙摄入量的减少，更多的草酸盐将可溶，从而增加净草酸盐胃肠道吸收和尿草酸盐排泄。von Unruh 等人进一步研究了每日钙摄入量对草酸盐吸收的影响。谁评估了健康受试者每日钙摄入量不同（200、360、600、1200 和 1800 毫克/天）时可溶性草酸盐负荷的吸收 [ 9]. 较低钙摄入量序列的钙源来自饮食，而摄入 1200 和 1800 毫克的钙源来自饮食和补充剂。每日钙摄入量与草酸盐吸收之间存在线性反比关系，范围在 1.7% 和 16.9% 之间。

草酸盐在体内的合成

草酸盐是在肝脏中产生的，在较小程度上由氨基酸、羟脯氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸以及二醛、乙二醛的代谢产生于肾脏。正如我们对实验动物的一些研究表明的那样，激素和代谢物浓度的系统性波动可能会影响这些合成途径。胰高血糖素和丙氨酸是我们已经确定的两种此类潜在修饰剂。我们对零草酸盐饮食中尿草酸盐排泄的研究表明，内源性草酸盐合成可能会出现适度波动. 饮食第 3-5 天 24 小时草酸盐排泄的平均个体内变异系数 (CV) 为 15.8%，个体内变异系数为 23.5%。

维生素 C 在执行其抗氧化功能时可以在组织中分解为草酸盐。Taylor 等人报道了维生素 C 摄入量与肾结石形成之间的关联。在一项对约 50,000 名男性卫生专业人员的前瞻性研究中 [ 17 ]。摄入量 >218 毫克/天的男性结石形成风险比摄入量 <105 毫克/天的男性高 31%（P = 0.01）。补充维生素 C 也会增加结石风险，与不服用补充维生素 C 的人相比，摄入量 >1000 毫克/天会使风险增加 16%。在瑞典男性进行的一项类似规模的研究中，补充维生素 C 的摄入量与结石风险增加近两倍有关结石风险 [ 18]. 这种风险似乎与每天服用的补充药片数量有关。这两项大型研究支持维生素 C 摄入量是肾结石发展的重要危险因素。Taylor 和 Curhan 在男性卫生专业人员和女性护士结石形成的流行病学研究中支持草酸盐形成造成的这种影响 [ 19 ]。他们报告说，维生素 C 对尿液中草酸盐排泄的影响最大。与摄入量 <90 毫克/天的参与者相比，摄入量 >1000 毫克/天的参与者在针对混杂变量进行调整后，其尿草酸盐排泄量高出 6.8 毫克/天。另有报道，摄入1g以上可明显增加尿中草酸盐排泄，甚至导致草酸盐肾病。这些结果表明，草酸钙结石形成者应停止补充维生素 C，并应减少摄入富含维生素 C 的食物。

减少膳食草酸盐可降低尿草酸盐排泄

我们对饮食中控制草酸盐和钙含量的正常受试者进行的研究表明，摄入 100-750 毫克/天的食物来源的草酸盐会导致每摄入 100 毫克草酸盐就会增加 2 毫克尿草酸盐[ 5 , 23 ]。我们对每天含有少于 100 毫克草酸盐的饮食的研究进一步表明，更大比例的饮食草酸盐被吸收，大概是因为更多的草酸盐以可溶性草酸盐阴离子的形式存在 [ 5]. 采用超低草酸盐含量（10 毫克/天）的饮食，估计有 25%（2.5 毫克）被吸收。草酸钙结石形成者似乎对饮食中的草酸盐有类似的反应。Lieske 等人。据报道，患有高草酸尿症的结石形成者在食用低草酸盐（80–100 毫克/天）和正常钙（1000 毫克/天）饮食时尿草酸盐排泄减少了 36%。

膳食钙降低草酸盐吸收

钙摄入量对草酸盐吸收和草酸盐排泄的影响先前分析主要是在正常受试者和可溶性草酸盐负荷中。我们之前表明，这适用于食物来源的草酸盐，但使用了草酸盐吸收的替代物，即膳食草酸盐对尿草酸盐池的贡献。这项研究也在健康的、非结石形成的成年人中进行 [ 5 ]。有推论证据表明这种关系适用于石材成型机。在 Borghi 及其同事的饮食研究中，低钙（400 毫克/天）队列的尿草酸盐排泄在 5 年随访期间增加了 11%，而正常钙（1200 毫克/天）队列在此期间减少了 19% ), 低蛋白/低盐组 [ 25]. 这项研究是在患有高钙尿症的复发性男性草酸钙结石形成者中进行的。两组的草酸盐摄入量被认为是相似的，因为他们被建议限制摄入富含草酸盐的食物。同一组评估了正常钙、低钠/动物蛋白饮食对高草酸钙结石形成者的益处。在此干预之前和期间，每日草酸盐摄入量适中，分别为 143 和 121 毫克。他们报告说，通过这种饮食干预，尿草酸盐排泄量调整后下降了 7.3 毫克/天。上述研究清楚地表明，通过饮食调整减少尿草酸盐排泄的策略必须至少双重控制，即减少草酸盐摄入量和维持正常的钙消耗。

Oxalobacter formigenes定植可减少草酸盐吸收并促进肠道草酸盐分泌

Oxalobacter formigenes是一种肠道生物，其独特之处在于依赖草酸盐作为碳源来提供能量和生长 [ 26、27 ]。在西方社会，它似乎占据了 30-40% 人口的肠道 [ 28 ]。结石形成者的定植率大约是该比率的一半，未定植的人发生肾结石的可能性高出 70% [ 28 ]。它的作用方式似乎是双重的。首先，草酸盐在肠道中的降解会降低其吸收，尤其是当钙摄入量较低时 [ 23、29 ]。其次，它可能促进草酸盐分泌到肠道 [ 2]. 我们之前已经在两个人身上证明，他们可以通过摄入活的生物体进行定殖 [ 30 ]。此外，四个人在摄入具有草酸盐负荷的O. formigenes后 6 小时内草酸盐排泄减少了 37-40% 。这些结果表明，将未定殖的结石形成个体定殖可能是一种降低结石风险的廉价方法，尤其是与草酸盐摄入相关的结石风险。生物制药公司 Oxthera ( www.oxthera.com ) 目前正在原发性高草酸尿症患者中进行临床试验，以确定食用大剂量O. formigenes是否会减少尿液中草酸盐的排泄。

降低尿草酸盐排泄的其他策略

其他方法已被用于尝试减少草酸盐排泄。一项研究表明，给予乳酸菌益生菌可减少特发性高草酸尿症患者的草酸盐排泄 [ 31 ]；尽管这还没有被其他人证实 [ 24 ]。应进一步探索鱼油的管理，以确认其作用和作用方式 [ 32 ]。吡哆醇治疗已被推荐用于高草酸尿症患者。然而，它仅被证明对某些 1 型原发性高草酸尿症患者有益 [ 33 ]。它在特发性高草酸尿症患者中的应用尚未通过精心设计的研究得到证实 [ 34]]. 从理论上讲，它可以使这些患者受益，因为它可以促进丙氨酸乙醛酸氨基转移酶的活性，从而将乙醛酸从草酸合成中转移出去或可能刺激其他氨基转移酶。

阻断代谢途径中草酸盐的合成是减少草酸钙结石患者尿液草酸盐排泄的明显治疗方法。默克制药公司投入大量资金开发乙醇酸氧化酶抑制剂，这是一种将乙醇酸转化为乙醛酸的肝脏特异性酶，乙醛酸是草酸盐的直接前体[ 35、36 ]。最近，这种酶重新成为治疗性 siRNA 的靶标，以阻断罕见疾病原发性高草酸尿症中的草酸盐合成。有关此方法的更多信息，请访问公司网站（www.alnylam.com和www.dicerna.com）). 然而，截至目前，除了补充吡哆醇外，还没有其他药物可以减少内源性草酸盐的合成。我们认为，羟脯氨酸脱氢酶是良好的治疗靶点，可阻断因原发性高草酸尿症患者的羟脯氨酸分解而导致的草酸盐合成 [ 37 ]。我们还预计这种治疗方法也将有效减少特发性草酸钙结石的形成。此外，限制食用富含羟脯氨酸的食物可能被证明是有益的。

增加镁的摄入量以结合肠道中的草酸盐也被认为是减少草酸盐吸收的一种方法。镁确实会降低作为可溶性草酸盐负荷提供的草酸盐的吸收 [ 38 ]，但一项针对结石患者的随机临床试验并未发现补充镁对结石形成有任何影响 [ 39 ]。

结论

有许多方法可以用来减少尿液中草酸盐的排泄，这些方法概述于表格1. 降低尿液中草酸盐的量和浓度是减少草酸钙结石病复发的有效策略，同时患者应有适当的依从性。结石形成者实施这一策略的最简单方法是避免食用富含草酸盐的食物，并在每餐中增加钙的摄入量。美国泌尿外科协会关于肾结石的医学和饮食预防指南文件认可了这一策略 [ 40 ]。多喝水也会降低尿液中的草酸盐浓度。为获得最大效果，建议使用食物表和其他营养来源将草酸盐摄入量调整至 <100 毫克，并将钙摄入量调整至 1000–1200 毫克/天。未来的进展可能包括确保O. formigenes的殖民化以及减弱内源性草酸盐合成的医学疗法的发展。

表格1降低尿液草酸盐的建议

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Holmes RP, Knight J, Assimos DG. Lowering urinary oxalate excretion to decrease calcium oxalate stone disease. Urolithiasis. 2016 Feb;44(1):27-32. doi: 10.1007/s00240-015-0839-4. Epub 2015 Nov 27. PMID: 26614109; PMCID: PMC5114711.

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