肠道菌群调节糖尿病患者的远端对称性多发性神经病变研究进展
著名期刊《Cell Metabolism》最新发表了河南省人民医院袁慧娟、上海交通大学张晨虹与赵立平、南京医科大学第二附属医院张发明作为共同通讯作者的研究论文，该研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”，揭示了肠道菌群对远端对称性多发性神经病变发病的因果贡献，为以肠道菌群为靶点治疗远端对称性多发性神经病变提供了临床证据。
一、什么是糖尿病神经病变？
糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。常见的糖尿病神经病变的类型为远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变，其中DSPN是最常见的类型，约占糖尿病神经病变的75%，通常也被一些学者称为糖尿病周围神经病变[1]。
DSPN与死亡率增加、下肢截肢和痛苦的疼痛神经病理性症状相关，这些都对患者的功能、情绪和健康相关的生活质量产生负面影响。虽然改变生活方式、控制血糖和少数药物可改善部分DSPN患者的症状，但由于对其潜在的发病机制认识不足和缺乏有效的靶点，目前尚无针对DSPN的疾病缓解治疗方法。
越来越多的研究表明，肠道微生物群和大脑之间的联系可能对中枢神经系统的神经退行性疾病产生至关重要的影响，例如帕金森症和阿尔茨海默症。肠道菌群移植（FMT）已成为研究肠道微生物群是否在特定神经系统疾病中起致病作用的有力策略[2]。
二、肠道菌群与糖尿病周围神经病变存在因果关系
2.1 DSPN患者的肠道菌群发生了变化
DM患者肠道中普雷沃氏菌属和粪杆菌属等有益细菌减少，这些菌群可以产生短链脂肪酸（SCFA）等，参与人体的重要代谢。
产生有害物质的菌属增多。其中一些属，如Escherichia（埃希氏菌属）和Desulfovibrio（脱硫弧菌属），是众所周知的致病菌，能够产生内毒素，诱导炎症。这两种产生内毒素的菌群丰度也显示NG（0.28%）和DM（0.69%）之间没有显着差异，但在DSPN中显着更高（3.34%）。
2.2 DSPN的菌群诱导遗传性糖尿病小鼠更严重的周围神经病变
为了研究肠道菌群与DSPN的关系，研究人员将健康人体（NG），DM和DSPN组的粪便微生物群移植到遗传糖尿病（db/db）小鼠身上。用抗生素混合物治疗小鼠2周后，然后用粪便微生物群进行管饲法。
图1 DSPN患者的肠道微生物群诱导的周围神经病变比
研究结果表明，在管饲3周后，移植DSPN患者菌群的小鼠肠道微生物群结构与另外两组小鼠的肠道微生物群结构显著不同，并且更接近其人类供体。
与移植NG和DM患者的肠菌相比，DSPN患者的肠道菌群可能导致小鼠更严重的肠道屏障功能障碍、更高的抗原负荷（LPS结合蛋白，LBP），TNF-α和IL-6等炎症标志物也升高，所有这些都可能加剧糖尿病周围神经病变。
三、肠道菌群移植是治疗DSPN的新靶点
3.1 FMT减轻了DSPN患者周围神经病变的严重程度
图2 FMT减轻了周围神经病变、焦虑和抑郁的严重程度，改善了患者的睡眠和生活质量
由于神经性症状严重诱发焦虑、抑郁和睡眠障碍，并降低 DSPN 患者的生活质量。研究团队选取了多个睡眠、焦虑相关评分，其中TCSS评分用于评估患者的神经病理性症状和体征，作为评估DSPN严重程度的标准。
该研究团队使用84天时TCSS评分与基线相比的变化作为主要结果，检测结果显示FMT组TCSS评分的降低明显大于安慰剂组。说明FMT显著改善了DSPN的睡眠和生活质量。
3.2 FMT改善DSPN患者的肠道屏障完整性和全身炎症水平
图3 FMT 改善 DSPN 患者的肠道屏障完整性和全身炎症状态
研究人员测量了患者移植前后的结肠粘膜活检样本，FMT组活检标本结肠粘膜中ZO-1的表达往往高于安慰剂组，FMT组Claudin-1水平在84 d时显著高于安慰剂组。
由于肠道屏障的完整性影响脂多糖等内毒素的迁移，又检测了血清LBP的水平，FMT治疗后的患者体内LBP显著降低，血清中的肿瘤坏死因子和白细胞介素等炎症性标志物下降。
3.3 FMT改善了DSPN患者肠道菌群的整体结构变化
图4 FMT诱导DSPN患者肠道微生物群的整体结构变化
研究人员对移植前（0天）和移植后3、28、56和84天对供体肠道微生物群进行的所有移植物以及RCT和RCT后研究中所有患者的粪便样本进行了宏基因组测序。
患者的肠道微生物组在FMT后3天显着移动，28天后进一步显著变化，之后（56-84天）保持相对稳定。这些结果表明，FMT诱导DSPN患者肠道微生物群的早期和显著改变，伴随着神经病理症状和体征的显着和稳定改善。
3.4 FMT后与DSPN正相关的生态功能群↓，负相关的↑
图5 与TCSS评分相关的两个竞争性生态功能群发生变化
宏基因组测序技术检测发现了两个关键的生态功能群（Guild）在FMT后发生了改变。即携带更多有益功能基因（如产丁酸的关键基因）Guild 1增加和携带更多有害功能基因（如内毒素合成通路的关键基因）Guild 2减少，FMT可能通过生态功能群修复肠道屏障和减轻全身炎症，改善SPN。
3.5 FMT供体受体精准配型能更好地改善DSPN
图6 FMT移植和受者之间的肠型匹配与更好地改善DSPN
与不配型组相比，精准配型组在84天时的TCSS评分显著降低，并且从0天到84天显示出更大的减少趋势（图6E）。这些结果表明，FMT中供体和受体之间的肠型匹配可能会在患者的肠道微生物群中引入更好的改变，并诱导DSPN的更好改善。
参考文献
[1]中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组.糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(06):540-557
[2]Yang J, Yang X, Wu G, et al. Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes[J]. Cell Metabolism, 2023.
本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。
相关知识
肠道菌群及其代谢产物与妊娠期糖尿病相关性的研究进展
谷物调节肠道菌群，促进代谢健康
肠道菌群对儿童生长发育的调节作用
Protein & Cell：肠道菌群及其代谢物在代谢性疾病中的作用
Nature：间歇性禁食通过改变肠道菌群，促进神经损伤修复
肠道菌群失调症
美国研究：粪菌移植可以治疗非酒精性脂肪肝、糖尿病等炎症性疾病
发酵乳调控人体肠道营养健康的研究进展
肠菌移植可治疗非酒精性脂肪肝、糖尿病等代谢性疾病
肠道菌群利用膳食纤维及其与人体健康关系研究进展
网址: 肠道菌群调节糖尿病患者的远端对称性多发性神经病变研究进展 https://m.trfsz.com/newsview532812.html
