Science子刊揭示：糖尿病肾脏病，存在“性别差异”！
引言：糖尿病肾脏病，男女有别。
糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病的一种严重并发症，随着疾病进展肾功能逐渐下降，最终可能发展为终末期肾病（ESKD）。尽管DKD对所有糖尿病患者都是一种潜在威胁，但研究发现，男性和女性患者在DKD的发病率、进展速度以及治疗反应上存在显著差异。
2024年3月，发表于Science Translational Medicine（IF：17.1）的一项研究我们揭示了DKD的性别差异以及可能机制，为未来DKD的性别特异性治疗策略提供了新的视角。
DKD的性别差异——
男性进展更快、女性患病率更高！
1.男性DKD进展速度更快
研究发现，与女性相比，男性糖尿病患者更倾向于表现出更快和更严重的DKD症状，即发展为终末期肾病的风险更高。
这种差异可能与性激素水平有关，因为先前的研究发现，将男性激素（如睾酮）引入男性肾脏细胞会导致葡萄糖和谷氨酰胺水平的变化，而这两者是肾脏代谢的关键因素。
2.女性患病率往往更高
研究表明，虽然DKD在男性中的累积发病率高于女性（男性4.1%，女性2.5%），但女性往往具有更高的慢性肾脏病（CKD）和DKD患病率，这可能与女性通常比男性寿命更长有关，但女性患者发展为ESKD的风险相对较低。
背后的机制——肾脏细胞代谢的“性别差异”
研究发现，男性的近端肾小管上皮细胞（PTECs）在高血糖条件下显示出比女性PTECs更高的线粒体呼吸、氧化应激、凋亡和损伤。男性PTECs显示出增加的葡萄糖和谷氨酰流向TCA循环，而女性PTECs显示出增加的丙酮酸含量。
研究进一步探索了性腺和染色体效应。通过使用具有不同性染色体组合的小鼠模型，研究者发现，具有男性性腺（睾丸）的小鼠，无论性染色体是XX还是XY，其肾脏线粒体DNA含量以及某些代谢酶的表达都有所增加。这表明，男性性腺可能通过影响线粒体功能和糖酵解途径，从而增加了DKD的风险。
此外，研究还发现，二氢睾酮（DHT）[一种强有力的男性激素，通过雄激素受体（AR）发挥作用]能够增加男性肾脏细胞的糖酵解和氧气消耗率。这种效应在女性肾脏细胞中则不明显，这可能是因为女性肾脏细胞中雄激素受体的表达水平较低。通过分析健康人类肾脏的基因表达数据，研究者识别出了在男性肾脏中表达上调的基因，以及在女性肾脏中表达上调的基因，这些基因的差异表达可能与DKD的性别差异有关。
研究还揭示了二氢睾酮通过转录因子HNF4A介导其效应，HNF4A在男性和女性的肾脏细胞中都有所增加。此外，研究还发现了组蛋白去甲基化酶KDM6A在男性肾脏细胞中高葡萄糖水平的代谢效应中的作用。与女性细胞相比，男性肾脏细胞中的TCA循环相关代谢物（如柠檬酸、天冬氨酸和苹果酸）水平更高，这一发现在健康人群和DKD患者中均得到了验证。
这些发现表明，男性和女性肾脏细胞的代谢存在差异，这些差异可能通过血液循环中的代谢物水平反映出来。例如，女性无DKD患者的血清丙酮酸水平高于男性DKD患者或无DKD的男性。此外，丙酮酸水平与肾小球滤过率呈正相关，与全因死亡率呈负相关。
表1 肾脏细胞代谢存在的性别差异
DKD治疗反应存在“性别差异”
——关注抗氧化剂与激素水平维持
如上文所述，男性患者PTECs在高血糖条件下显示出更高的线粒体呼吸、氧化应激和凋亡率，这可能意味着男性患者对于针对代谢途径的治疗反应可能与女性不同。
女性患者的PTECs显示出丙酮酸含量增加，这可能表明女性患者对于抗氧化治疗或代谢调节治疗可能有更积极的反应。
男性患者的DKD进展可能受到睾酮和其他男性激素的影响，这可能影响他们对某些药物的敏感性和治疗结果；而女性患者可能受到雌激素的保护作用，这可能减缓DKD的进展，并影响她们对治疗的反应。
➤男性患者可能需要更侧重于控制代谢紊乱和氧化应激的治疗策略，例如使用抗氧化剂或抑制剂来减少线粒体应激；
➤女性患者可能从维持激素平衡和利用雌激素的潜在保护作用的治疗策略中获益。
“DKD性别特异性治疗”的新思考
本研究提供了关于DKD性别差异的重要见解，为未来的研究方向和临床实践提供了以下几点启示：
1.性别特异性的疾病机制：研究强调了性别在DKD发展中的作用，提示未来研究应进一步探索性别如何影响肾脏疾病的生物学机制。
2.个体化医疗：鉴于男女在DKD的代谢特征和预后上存在差异，这可能意味着需要开发和采用个体化的治疗策略，以更好地满足不同性别患者的需求。
3.生物标志物的发现：研究发现了与肾功能和死亡率相关的性别特异性血液代谢物，这些代谢物可能成为未来诊断DKD和预测疾病进展的潜在生物标志物。
4.治疗靶点的识别：研究揭示了HNF4A和KDM6A等分子在性别特定的代谢途径中的作用，这可能为开发新的治疗靶点提供了线索。
5.预防策略：通过了解性别如何影响DKD的风险和进展，可以设计针对性的预防措施，减少特定性别患者的疾病负担。
6.临床试验设计：未来的临床试验应考虑性别因素，以确保治疗对所有患者群体都有效，并能够识别出可能的性别差异反应。
7.性别差异的长期影响：研究结果提示需要进一步研究性别差异对DKD长期管理和患者生活质量的影响。
8.跨学科合作：鉴于DKD的性别差异涉及复杂的生物学和代谢过程，需要跨学科合作，包括内分泌学、肾脏病学、代谢科学和分子生物学等领域的专家共同努力。
本文小结
综上所述，这些研究结果强调了性别在DKD发展和治疗中的重要性。未来的治疗策略需要考虑到性别差异，针对这一领域的进一步研究将有助于开发出更有效的、针对男性和女性患者的个体化治疗方法，从而改善DKD患者的预后和生活质量。
信源
Clotet-Freixas, S., Zaslaver, O., Kotlyar, M., Pastrello, C., Quaile, A. T., McEvoy, C. M., ... & Konvalinka, A. (2024). Sex differences in kidney metabolism may reflect sex-dependent outcomes in human diabetic kidney disease. Science Translational Medicine, 16(346), eabm2090. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abm2090
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