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性别差异对慢性疾病的影响

泰然健康网
2024-12-15 14:48

编译、撰文：吴越

“男女平等”是我国的一项基本国策，它指的是男女两性具有同等的权利和义务。然而并不是所有的领域都是“男女平等”的。在临床诊断和治疗中，包括流行病学、病理生理学、疾病的临床表现、进展和治疗反应等方面，不同性别带来的差异非常普遍，这些差异对疾病有何影响？

一直以来，由于多种因素（如为了女性及其后代的安全，育龄女性都被排除在临床试验之外）的存在，导致对疾病的诊断、治疗和预防的主要研究对象是男性（细胞、个人）。然而，有研究指出，在1997至2000年间退出市场的10种处方药中有8种是因为对女性的健康风险比男性大。现在，欧洲和北美的大多数资助机构都要求研究人员在医学研究中考虑性别差异。人们已经逐渐意识到，不同性别在流行病学、病理生理学、临床表现、心理效应、疾病进展和治疗反应等方面都具有差异性。

男女之间的遗传差异

生物性别差异来自于男女之间的遗传差异，这种遗传差异起始于受孕时卵细胞与携带X或Y染色体的精子融合，导致胚胎携带XX或XY染色体。Y染色体与X染色体上的同源基因功能上有细微的差异，且Y染色体上也携带独特的基因。除此之外，男性细胞中X染色体只携带母本的表观遗传修饰；而由于女性细胞的X染色体分别来自父本和母本，因此女性X染色体同时携带着来自父母的表观遗传修饰，这也导致了男女之间基因表达的差异，这些基因表达的差异所导致的生物性别差异贯穿了整个生命周期，且与性激素无关（图1）。

图1. 遗传导致的性别差异

男女之间的生物性别差异源于控制男性睾丸发育的Y染色体的SRY基因。睾丸分泌的睾酮含量是决定成年后表现出生理和疾病易感性的性别差异的重要因素，因为它通过表观遗传机制改变了男性多个器官中的细胞基因表达以及组织结构。总的来说，生物性别通过遗传、表观遗传和激素调节共同影响生理状态和疾病。

慢性疾病中的性别差异

图2. 2017年美国男性和女性十大死亡原因分布图

心脏病

在美国，心脏病是导致死亡的首要原因。2017年，心脏病占男性总死亡人数的24.2%，占女性总死亡人数的21.8%。其中缺血性心脏病和心力衰竭是心脏病死亡的主要原因，并且存在着很大的性别差异。与男性相比，患有缺血性心脏病的女性平均年龄较大。研究发现，男性比女性更容易罹患大血管阻塞性冠状动脉疾病，但在冠状动脉微血管功能障碍导致的非阻塞性冠心病慢性心肌缺血在女性中的患病率高于男性。一项荟萃分析报告显示，在急性心肌梗死的病例中，男女通常都会出现胸痛的症状，但女性更有可能出现肩胛骨疼痛、恶心或呕吐以及呼吸急促等症状。此外，患有缺血性心脏病的女性接受循证治疗的可能性也较低，并且患有急性心肌梗死的女性接受再灌注的可能性也小。与男性相比，女性患者再灌注的延迟导致了更高的死亡率。但男女之间的治疗差异可以通过提高对女性ST段抬高心肌梗死的急诊诊断以及加快经皮冠状动脉介入治疗来纠正。

癌症

癌症在美国是第二大死因，占男性死亡人数的21.9%，女性死亡人数的20.7%，癌症中又以肺癌为主。非生殖性癌症一般男性患者与女性患者比例达到2:1，某些癌症（如喉癌、食道癌和膀胱癌等）甚至高于4:1。在男女都会患的癌症中，无论地区、种族、年龄如何，男性发病率都是高于女性的。在多种癌症中，男性的生存时间也比女性短，部分原因可能是由于饮食习惯或吸烟饮酒。

男女之间遗传差异也有影响，如男性更易患胶质母细胞瘤（男性星形胶质细胞具有恶性转化倾向），性激素也会对细胞产生表观遗传效应。男性细胞的遗传编程和性激素综合影响其对癌症的易感性。

慢性肺病

慢性肺病是女性的第三大死因（6.2%的死亡率）和男性的第四大死因（5.2%的死亡率）。发病率高的慢性肺病主要是慢性阻塞性肺病和哮喘。在慢性阻塞性肺病病人中，女性占比较高，女性患慢性阻塞性肺病合并慢性支气管炎的可能性是男性的两倍。早发性慢性阻塞性肺病可能起源于胚胎发育时期，肺部发育的改变可能是对慢性阻塞性肺病易感的原因。此外，母亲哮喘和吸烟等遗传因素或者性激素的影响会加剧这种变化。

哮喘在青春期前的男孩中比女孩更普遍。男性患哮喘的主要因素是肺部发育和特异性反应，此外个人活动（如户外玩耍和室内宠物接触等）也是导致哮喘发生的因素之一。而从青春期开始，女性哮喘患者则比男性多，中年女性的病情更重，死亡率也更高。性激素对女性哮喘的症状和严重程度有较大大影响，哮喘的恶化发生在女性月经前，称为经前哮喘。经前哮喘在重度、肥胖以及病程较长的女性患者中更为常见，通常认为经前哮喘是由于孕酮的下降造成的。

中风

中风是女性的第四大死因，男性的第五大死因。女性死于中风（6.2%）比男性（4.3%）多，但是这种死亡率的增加可能是由于女性寿命更长和女性首次中风的年龄更大所造成的数据污染。缺血性中风（由血栓或栓塞引起）是最常见的中风类型（87%）。缺血性中风可能受到女性特有的风险因素影响，如怀孕。在儿童和成年早期，男性缺血性中风的发病率比女性高；中年时，伴随着更年期的开始以及女性性激素分泌降低，女性缺血性中风的发病率开始增加。中年后，女性的发病率继续增加，老年女性（大于80岁）的中风发病率比男性更高。女性特有的中风风险因素有很多，包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、口服避孕药的使用以及绝经后晚期使用激素治疗等。

糖尿病

2型糖尿病是男性的第六大死因（3.2%）和女性的第七大死因（2.7%），其中并发的心血管疾病是最重要的风险因素。青年女性患2型糖尿病的概率高于男性，而中年时男性的患病率则高于女性。耐糖量（餐后胰岛素抵抗）受损在女性中比男性更普遍，而空腹血糖（空腹胰岛素抵抗）受损在男性中则比女性更普遍。除此之外，雌激素缺乏会使更年期妇女易患2型糖尿病，可以通过雌激素疗法来预防。在育龄妇女中，2型糖尿病的存在增加女性罹患心血管疾病的风险。女性心血管疾病恶化时间比男性更早、更严重、持续时间也更长。在女性中，糖尿病也是缺血性心脏病、心力衰竭、中风、癌症和痴呆症发病的更强的风险因素。

流感和肺炎

流感和肺炎在女性（2.1%）和男性（1.8%）的主要死因中分别排在第八位和第九位。流行病学数据显示，青春期的男孩更容易患严重的季节性流感，但在青春期到更年期之间，成年女性的结果则更糟糕。在流感爆发和大流行期间，女性的发病率和死亡率高于男性。动物模型中对流感发病机制的研究表明，成年雌性啮齿动物比雄性表现出更高的肺部炎症、较慢的肺部损伤修复、以及更严重的疾病后果。此外，职业也对病毒接触有一定的影响，如照看儿童（女性比男性更常见）或在近家禽工作（男性比女性更常见）。

肺炎主要影响男性，婴儿和老年人的风险最大。疾病的发病机制和表现始终比女性更严重。急性期，男性的预后比女性更差。除此之外，男性也比女性更容易感染细菌性或病毒性肺炎，尚不知具体机制。

慢性肾病

慢性肾脏疾病在女性中的患病率（11.8%）高于男性（10.4%），与男性相比，自身免疫（即狼疮）和感染是女性慢性肾脏疾病的更常见原因（而高血压和糖尿病则在男性中占优势）。和中风类似，怀孕是女性患慢性肾病的一个风险因素，因为妊娠高血压疾病使女性在以后的生活中更容易患上慢性肾脏疾病。男性患者中，睾酮缺乏可能是因素之一。机制上，睾酮可以增加氧化应激，激活肾素血管紧张素系统，并加剧肾脏纤维化，而雌激素抑制了疾病肾脏的这些病理过程。

慢性肝病

男性患原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的风险较高，而女性患原发性胆管炎和自身免疫性肝炎的风险较高。酒精性肝病在男性中更为常见，因为男性的饮酒量高于女性。然而，导致女性酒精性肝病的酒精阈值是男性的一半，这种性别差异的部分原因是生物性别对酒精代谢的影响。非酒精性脂肪肝病在不同年龄段对男性和女性的影响也各不相同。除此之外，女性更遵循健康的饮食，吃更多的蔬菜和水果，更少的肉类和脂肪，可能对易感性也有影响。

抑郁症与自杀

单相抑郁是世界上导致残疾的主要原因，女性的患病率大约是男性的两倍。创伤后应激障碍和惊恐障碍与严重抑郁障碍并存，女性也比男性更频繁地出现，且影响症状表现。女性比男性更有可能寻求抑郁症的治疗，并出现摄食过多、体重增加、睡眠过度、焦虑和更严重的疾病。相反，当男性寻求治疗时，即使他们的抑郁症标准测量得分与女性相似，他们也不太可能被诊断为严重抑郁症。

研究的角度

目前临床试验注册方面的性别差异仍然是一项重大挑战。临床试验基本上没有考虑适当的性别因素来评估药物安全性和有效性方面的差异。国际人用药品注册技术要求国际协调会应重新审议这一问题，应将性别考虑纳入到国际准则中，性别应该贯穿整个研究过程，从研究问题的设计到研究结果的解释，结果应按性别分开；生物工程研究在开发机械设备时也应考虑性别，以确保其安全性和有效性；制药业也应该在研究的发现阶段及早考虑性别，因为获得特定性别的数据可以为后来的临床试验的设计和解释提供信息，并避免错失发现和推进通过性别优化的疗法的机会。但目前大多数的医疗指南和方案都不具有性别针对性。此外，在医学教育方面也是如此，医学院使用的课程信息是由70公斤男性的生理学知识提供的，教师也很少在课程中讨论性别差异。所有临床医生也应仔细记录患者的生育史，并考虑到患有妊娠期高血压疾病的妇女患心血管疾病的风险很高。也应意识到身体表面积、药代动力学和药效学方面的性别差异，以避免妇女过量服药。

原文地址：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31561-0