人源重组GLP
【摘要】： 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1receptor agonist,GLP-1RA)类药物不仅在降低糖尿病患者的血糖中发挥着重要作用,而且在临床上也具有减重效果。近几年,GLP-1以及GLP-1RAs类药物由于临床显著的治疗效果以及其安全性,受到越来越多的关注。组织功能的变化与全身能量代谢密切相关,脂肪组织中脂质成分的动态变化在组织功能的变化中起着关键的调节作用。然而,GLP-1RA在脂肪组织脂质代谢的作用和相关机制还不太明确。贝那鲁肽(Beinaglutide,BN)是一种氨基酸序列与人源GLP-1氨基酸序列100%同源的重组GLP-1类药物(Recombinant human GLP-1,rh GLP-1)。BN不仅能够有效的控制2型糖尿病(T2DM)患者的血糖,还能显著降低肥胖和超重T2DM患者的体重指数(Body mass index,BMI)。但其对脂肪组织代谢的具体机制还需要进一步研究。本文旨在研究新型短效GLP-1RA药物BN在减重和脂肪组织脂质代谢的作用及可能的作用机制,首次揭示了GLP-1类似物对脂肪组织脂质代谢的调节作用,为肥胖治疗提供理论依据。方法:首先,对6周龄C57BL/6J小鼠高脂饮食诱导肥胖,背部皮下分别连续注射BN后,记录小鼠的食物消耗、体重,检测糖耐量、胰岛素耐量、体内体外胰岛素信号通路敏感性的变化。检测BN处理之后小鼠能量代谢率等代谢表型的改变,并收集小鼠的脂肪细胞蛋白及RNA样本,分析小鼠与能量代谢相关基因与蛋白的变化。最后,我们对给药小鼠的三种脂肪组织进行脂质组学检测,并对主要的脂质组分进行高通量数据分析。同时,为探究具体的机制,采用RNAseq检测和生物信息学的方法分析了BN处理后小鼠脂肪组织基因表达谱的变化。结果:研究发现,皮下注射BN能显著抑制肥胖小鼠的摄食量,减轻小鼠体重。BN能够显著改善肥胖小鼠葡萄糖耐量及胰岛素抵抗,增加小鼠脂肪组织的胰岛素诱导的信号通路敏感性。BN能够显著性抑制脂肪组织重量、减小脂肪细胞的直径,以及抑制肝脏中脂质的积累。BN能够增加BAT以及SAT的基础代谢率及小鼠抗低温的能力。在脂质代谢方面:脂质组学显示,BN能够显著改变三种脂肪组织中甘油三酯、磷脂、鞘脂等多种脂质种类的变化。RNA-seq的数据显示,BN能够显著改变与PI3K-AKT以及脂质代谢相关通路中基因的表达。结论:综上结果显示,rh GLP-1 BN可抵抗高脂饮食诱导的体重增加、减少脂肪组织及肝脏中的脂肪积累,改善肥胖相关的血脂和激素水平;BN可提高体内、体外脂肪细胞的胰岛素诱导的信号通路敏感性。此外,BN处理使得皮下脂肪组织中脂质成分和脂质代谢相关基因表达的发生显著变化。得到了BN可能通过调节与甘油脂、磷脂、鞘脂等相关代谢途径蛋白与基因的表达,从而调节脂肪组织脂质分子的含量,进一步调节脂肪组织代谢。我们的研究结果表明,rh GLP-1 BN对脂肪组织中的脂质代谢和胰岛素敏感性等具有重要的调节作用,BN可以通过改善脂肪组织的功能来缓解肥胖相关的脂肪肝和血脂异常,抵抗肥胖。图18幅,表19个,参考文献174篇
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2022
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