【中西合璧】经皮电穴位刺激改善腹腔镜胃肠道肿瘤手术患者术后睡眠质量的前瞻性随机对照试验
上海中医药大学附属曙光医院麻醉科
背景：
睡眠质量对维持正常的生理活动起着至关重要的作用。手术患者通常在术后早期遭受严重的睡眠障碍。有研究证明手术的强度和持续时间决定了术后睡眠障碍 (PSD) 的程度。手术应激反应是影响术后睡眠的主要因素之一。氧化应激在睡眠障碍的病理生理学中起着关键作用。转录因子 Nrf2 是最著名的是细胞有氧和氧化应激反应的主要协调者之一。Nrf2 受到睡眠相关基因的严格调控，表明睡眠通过调节 Nrf2 信号转导发挥抗氧化和抗炎作用。Nrf2 是否在胃肠道 (GI) 手术后的 PSD 中发挥关键作用，其潜在机制仍不清楚。
作为传统的中国针灸疗法，经皮穴位电刺激 (TEAS) 是一种涉及将低频电流应用于皮肤表面穴位的治疗技术。TEAS对胃肠道手术后PSD的影响及其机制仍有待确定。在这项研究中，我们研究 TEAS 是否可以改善 PSD。此外，我们分析GI手术期间Nrf2表达的变化，并评估TEAS 干预后其活性和下游效应。
材料与方法
研究概述：
这是一项多中心、前瞻性、双盲、随机对照试验，于 2021 年 12 月至 2022 年 8 月在南京中医药大学附属医院和南京中医药大学附属徐州中医院进行。该研究按照与赫尔辛基宣言，并经南京中医药大学附属医院伦理委员会批准（编号 2021NL199-02）和南京中医药大学附属徐州中医院（编号 09/2020）。研究方案已在中国临床试验注册中心注册。所有参与者均获得知情同意
患者特征：
1.纳入标准包括: (1) 接受择期腹腔镜胃肠道肿瘤手术的患者，(2) 年龄在 18 至 75 岁之间，(3) 美国麻醉医师协会 (ASA) I 至 III 级，(4) 体重指数 (BMI) 18.5–28 kg /m2 和 (5) 术前临床肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分期：根据 AJCC/UICC 第 8 版的 cTis-3N01M0。
2.排除标准包括：（1）PSQI≥7分或AIS≥6分，（2）睡眠呼吸暂停或中度或重度打鼾，（3）原位起搏器、术前窦性心动过缓（心率≤50次/分）或窦房结疾病、二度或三度房室传导阻滞，（4）长期服用抗惊厥药、抗抑郁药或其他精神药物，（5）严重敏感或对本研究中的药物或设备过敏，(6) 严重的心脏、肝脏或肾脏疾病，(7) 在过去 3 个月内参加过其他临床试验，(8) 听力和/或语言沟通障碍，(9) 怀孕或母乳喂养，(10) 发烧（体温38.5℃）或手术前感染的临床（血液学、放射学和/或微生物学）证据，以及 (11)与重症患者同住或与[3例患者同住病房的患者。收集了患者的人口统计信息，包括年龄、BMI 和 ASA 等级。所有研究者均由具有20年执业经验的资深针灸师按照标准化穴位技术和TEAS手法进行培训。
随机化和设盲
所有入选患者均接受了标准腹腔镜胃癌根治术或腹腔镜结直肠癌根治术。通过最终入组和随机化的两步筛选来评估患者的资格。初始筛选、招募、最终入组和随机化均在手术前 1 天进行。
通过计算机生成的随机数字表将患者分配到 TEAS 组或 Sham 组。小组作业密封在按顺序编号的不透明信封中。患者、主治外科医生、手术室护士、数据收集者和进行最终统计分析的个人对分组情况不知情。
麻醉和手术
进入手术室后，患者常规监测血压 (BP)、心电图 (ECG) 和血氧饱和度 (SpO2)。开通静脉通路，静脉吸入复合麻醉。为了诱导麻醉，使用咪达唑仑0.04mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.4lg/kg和维库溴铵0.08mg/kg的静脉推注。术中监测双频指数 (BIS) 以保持在 40-60 的范围内。在肌肉放松的指导下，连续吸入 1%–2% 七氟烷并连续输注异丙酚 (5 mg/kg-1·h-1) 和瑞芬太尼 (0.2μg kg-1·min-1)。
间歇性推注维库溴铵以维持肌肉松弛。在关闭切口之前，注射 20 毫升 0.25% 罗哌卡因。术后，患者转入麻醉后监护病房（PACU），拔管后转入病房，保证意识完全清醒，Aldrete评分为≥ 9分。
样本量估计
根据先前的研究和初步结果，估计 PSD 的发病率为90%，发病率降低30% 将具有临床意义。使用α= 0.05、β= 0.10和功效 (1-β) = 0.90 的双侧检验，计算出每组的样本量为 39 个病例。
研究干预：
TEAS 在每个穴位总共给药三次：(1)手术前一天晚上，(2)手术当晚和(3)手术后第一个晚上。TEAS 应用于三对穴位：双侧神门 (HT7)、内关 (PC6) 和足三里 (ST36) 穴位，这些穴位是根据传统解剖学定位确定的（图 1）。TEAS 由训练有素的合格护士使用电子针灸仪进行。使用 2/10 Hz的密集分散频率和6-15mA 的强度30分钟。根据个人的最大耐受性调整最佳强度以保持局部肌肉的轻微抽搐。Sham组患者连接仪器，sham TEAS提供与真TEAS相同的灯光，但不进行电刺激。
患者报告结局指标：
1.主要结果
主要结果是术后睡眠质量，使用 PSQI 和 AIS 对其进行评估。在以下几天评估睡眠质量：(1) 手术前第一天 (P1)，(2) 手术后第一天 (D1) 和 (3) 手术后第三天 (D3)。PSQI 是一个广泛使用和验证的评分系统，由 19 个自我评估项目和 5 个其他评估项目组成。该分数表示睡眠质量的水平和睡眠障碍的严重程度。AIS 是一种自我评估的心理测量工具，根据 ICD-10 标准量化睡眠困难，包括八个评估项目。
2.次要结果
包括术后 24、48、72 小时的视觉模拟量表（VAS）评分、追加镇痛的累积剂量、腹胀、头晕、术后恶心呕吐（PONV）、术后肺部并发症（ POPC) 术后 72 小时内。
3.血样分析
分别于术前第一天（P1）、术后0.5小时（D0）、术后第一天测定Nrf2、谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）、SOD和皮质醇（COR）水平(D1) 和手术后第三天 (D3)。于术前第一天（P1）及第一天、第三天、第五天测定肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）水平手术后（D1、D3 和 D5）。根据制造商的说明，使用 ELISA 试剂盒测量血液样本。
统计学方法：
使用 SPSS 23.0 和 GraphPad Prism 8.0 软件分析数据。测量数据表示为平均值±标准差（SD）。使用t 检验进行两组之间的比较。酌情使用单向或双向方差分析对连续数据进行分析。使用卡方或 Fisher 精确检验分析分类数据。P < 0.05 被认为具有统计学意义。
结果：
1.患者特征：
最初评估了 98 名患者是否有资格参与这项研究。其中，7 名患者不符合纳入标准，3 名患者拒绝参与。其余 88 名患者参加了该研究。后来，由于违反协议，TEAS 组的三名患者和 Sham 组的两名患者被排除在外。总共有 83 名患者完成了研究，他们的数据被纳入分析。试验参与者的招募和随访如图 2 所示。
2.研究人群特征
两组在人口统计学、ASA、TNM 分期、手术和麻醉持续时间、术中高/低血压次数、术中补液、术中失血量、尿量和首次术后排气时间方面无显着差异组（表 1，P [0.05]）。
3.主要结果
围手术期睡眠质量 在 P1 时，TEAS 组和假手术组之间的 PSQI 和 AIS 评分没有显着差异（分别为 P [0.05]）。然而，两组的 PSQI 和 AIS 评分在 D1 和 D3 时显着增加（分别为 P < 0.05）。TEAS 组患者在 D1 和 D3 时的 PSQI 和 AIS 评分显着低于假手术组患者（分别为 P <0.05，图 3a，b）。
4.次要结果
在手术后 24、48 和 72 小时，TEAS 组在活动期间的 VAS 评分显着低于 Sham 组（分别为 P <0.05，图 4b）。然而，两组在术后 72 小时的静息 VAS 评分无显着差异（P [0.05，图 4a）。这些结果表明 TEAS 可以减轻活动期间的疼痛，但不能减轻休息时的疼痛。
与 Sham 组相比，TEAS 组的补救镇痛附加剂量累积次数明显减少（P = 0.011）。此外，Sham 组腹胀和 PONV 的发生率显着高于 TEAS 组（分别为 P = 0.009 和 P = 0.004）。然而，两组之间头晕或 POPC 的发生率没有显着差异（分别为 P = 0.231 和 P = 0.175，表 2）。
5.血样生物标志物
与Sham组相比，TEAS组D1、D3、D5血清IL-6水平显着降低（P<0.05），D1、D3、D5血清TNF-α和IL-10水平低于Sham组（P<0.05）。无显着差异（P<0.05）。在这些点上，TEAS 组中 TNF-α 和 IL-10 的平均值低于假手术组（表 3）。
如表 4 所示，与 D1 后的 Sham 组相比，TEAS 组的 Nrf2、GPX3、SOD 和 COR 浓度更高 (P < 0.05)。此外，TEAS组在D0时血清Nrf2、SOD和COR水平高于Sham组（P<0.05）（表4）。
中西合璧述评：
在这项研究中发现 TEAS 在接受腹腔镜胃肠道肿瘤切除术的患者围手术期期间降低了PSD 并改善了睡眠质量。潜在机制可能与 Nrf2 信号通路的激活有关。
由于组织创伤、麻醉和医院环境，PSD 是经常在手术患者中观察到的常见问题。
术后睡眠质量差会恶化认知功能并延迟恢复过程。虽然药理学措施可以改善睡眠质量，但它们并不总是令人满意，并且可能会导致不良反应。TEAS是传统针灸或电针 (EA) 可能是改善手术后睡眠质量的可行方法，因为它有可能减轻疼痛和损伤、降低感染发生率并提高患者耐受性。这次研究发现，在围手术期给予 TEAS 与更好的主观睡眠质量和减少术后疼痛有关。此外，还发现 TEAS 治疗部分通过调节 Nrf2/抗氧化反应元件 (ARE) 信号通路来改善睡眠质量。这项研究有一些局限性。尽管 Nrf2/ARE 信号通路在人体生理活动中起着至关重要的作用，但还需要进一步的研究来证实 TEAS 与该通路其他下游靶基因之间的关系。此外，未来需要更多大规模、多中心的临床研究来证实TEAS对接受腹腔镜胃肠道肿瘤切除术的患者的影响。
编译：袁炜 王纯纯 述评：宋建钢
原始文献：Wang, Jun et al. “Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation Improves Postoperative Sleep Quality in Patients Undergoing Laparoscopic Gastrointestinal Tumor Surgery: A Prospective, Randomized Controlled Trial.” Pain and therapy, 10.1007/s40122-023-00493-2. 14 Mar. 2023, doi:10.1007/s40122-023-00493-2
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