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一种覆盆子酮的制备方法与流程

泰然健康网
2025-05-22 15:19

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种制备覆盆子酮的方法。

背景技术：

覆盆子酮又名悬钩子酮，外观呈一种白色针状结晶或细小颗粒状固体，是国内外广泛应用的一种具有优雅果香香韵的香精香料，广泛用于食用香精、化妆品用香精的调配。

目前传统的覆盆子酮制备方法主要有以下2种路线：

(1)对羟基苯甲醛与丙酮进行claisen-schmidt缩合，然后加氢还原的合成路线：

此工艺路线是以对羟基苯甲醛和丙酮为起始原料，通过一步缩合反应生成4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2酮，随后4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2酮经过选择性氢化，再经减压蒸馏和重结晶等后处理获得理想纯度的覆盆子酮。虽然该合成方法产品收率较高，但是原料对羟基苯甲醛的成本较高且来源稀少，导致整体生产工艺成本没有优势，利润空间较小。除此之外，选择性氢化过程容易生成副产物4-(4-羟基苯基)-2-丁醇，该物质与目标产物覆盆子酮难以分离彻底从而影响产品的质量。

(2)苯酚与丁酮醇的合成路线：

此合成路线是以苯酚和丁酮醇(4-羟基-2-丁酮)为起始原料，在酸性条件下发生傅克烷基化反应一步生成覆盆子酮。该工艺收率存在收率不高的问题，传统工艺使用水溶性酸作催化剂，收率为45-62％，而使用阳离子交换树脂作催化剂，收率为67-70％，但因原料的价格相对便宜，并且采用该工艺制备出的覆盆子酮香气纯正，因此该工艺引起了国内外研究学者的广泛关注与研究。

专利文献de2145308用丁酮醇和苯酚为原料，浓硫酸为催化剂发生傅克反应，以丁酮醇计摩尔收率可以达到51％，不仅收率偏低且废酸量较大，造成三废量大环境友好性差。

专利文献cn108530280a用苯酚和丁酮醇为起始原料，在酸性固载化离子液体为催化剂的条件下，在40～50℃下制备获得覆盆子酮。该酸性固载化离子液体制作过程复杂、周期长，所得覆盆子酮成品含量低、收率低。

专利文献us8471068b2公开了一种使用盐酸活化的蒙脱土制备固体酸催化剂的方法，并将该固体酸催化剂应用于苯酚和丁酮醇的傅克烷基化反应中，该反应的原料转化率只有35-55％，产品覆盆子酮的选择性75-81％。

专利文献gb2080284b公开了一种使用硫酸活化的酸性阳离子树脂催化苯酚与丁酮醇发生傅克烷基化反应制备覆盆子酮的方法。该方法所获得的覆盆子酮收率为69％，收率偏低。

技术实现要素：

基于此，有必要针对上述问题，提供一种高效、经济的覆盆子酮制备方法，该方法的覆盆子酮收率高，酸催化剂用量少。

为实现上述目的，本发明提供一种覆盆子酮的制备方法，包括：在有机酸催化剂和冠醚助催化剂作用下，苯酚和丁酮醇反应，得到覆盆子酮。

在一个或多个实施例中，所述冠醚助催化剂包括18-冠-6、二苯并-18-冠-6、4-硝基苯并-15-冠-5、二环己烷并-24-冠-8、苯并-15-冠-5、二苯并-21-冠-7、二苯并-24-冠-8、二苯并-27-冠-9、二苯并-30-冠-10、噁二唑大环冠醚一种或多种，优选为二环己烷并-24-冠-8、噁二唑大环冠醚、苯并-15-冠-5。

本发明采用的冠醚助催化剂，又称大环醚，是含有多个氧原子的大环化合物，其分子结构既具有疏水性的外部骨架，又有亲水性的内腔。冠醚可与各种金属盐、铵盐、有机阳离子化合物等形成稳定的络合物。其配位作用可以通过两种方式进行：一种方式是冠醚与各种金属离子通过偶极-离子作用形成具有一定稳定性的主-客体配合物(冠醚化合物为主体，其它的基团为客体)；另一种方式是主体分子通过氢键与客体分子生成配合物，这种作用多发生在冠醚与铵离子、有机分子之间。

本发明中冠醚中的氧原子与苯酚中的羟基氢形成氢键。冠醚的分子体积较为庞大，会产生了较大的邻位位阻效应，使邻位难以发生傅克烷基化反应，从而提高了对位傅克烷基化产物的选择性，从而实现覆盆子酮的收率的提升。

在一个或多个实施例中，所述有机酸催化剂包括甲烷磺酸、三氯乙酸、苯磺酸、苦味酸、苯六甲酸、三硝基苯磺酸一种或多种，优选为甲烷磺酸、三氯乙酸、苯磺酸。

在一个或多个实施例中，所述丁酮醇与冠醚的质量比为1:0.01～1:5，优选1:0.05-1:2。

在一个或多个实施例中，所述丁酮醇与有机酸的质量比为3:1-10:1，优选6:1-8:1。

在一个或多个实施例中，所述丁酮醇与苯酚的质量比为1:2-1:9，优选1:4-1:7。加入过量的苯酚既可以提高苯酚的浓度，又可以充当溶剂降低丁酮醇的浓度，有利于丁酮醇的稳定。

具体地，一种覆盆子酮的制备方法，包括：

s1，将苯酚、有机酸催化剂、冠醚助催化剂混合后进行预热；

s2，将丁酮醇加入到预热后的步骤s1的混合物中，继续升温反应得到产物混合物；

s3，从步骤s2所述产物混合物中分离得到覆盆子酮。

在一个或多个实施例中，为避免苯酚的氧化，在步骤s2之前先将氮气或惰性气体通入反应装置并替换其内的空气。

在一个或多个实施例中，所述丁酮醇的加入方式为滴加，丁酮醇的稳定性较差，通过滴加的方式降低丁酮醇在反应体系中的浓度，滴加时间为0.5-5h，优选1-1.5h。

在一个或多个实施例中，所述步骤s1的加热温度为50-100℃，优选70～80℃；为了尽快将丁酮醇转化完毕，待丁酮醇滴加完毕后继续升温，所述步骤s2的反应温度为80～115℃，优选90-105℃。

在一个或多个实施例中，所述步骤s2的反应时间为1-5h，优选2-4h。

具体地，步骤s2所述的产物混合物经减压蒸馏、重结晶得到所述覆盆子酮。具体地，减压蒸馏、重结晶的过程包括：将产物混合物降温，产物混合物经循环水式多用真空泵减压蒸馏，回收苯酚，釜液再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到粗品覆盆子酮和釜液。粗品覆盆子酮经重结晶后得到纯度为99.99％的成品覆盆子酮，重结晶用有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或任意几种。

具体地，当步骤s1使用的有机酸和/或冠醚的沸点低于目标产物覆盆子酮，有机酸和/或冠醚可通过蒸馏回收循环套用，当步骤s2使用的有机酸和/或冠醚的沸点高于目标产物覆盆子酮，有机酸和/或冠醚留在釜液中，釜液可直接循环套用，循环套用的有机酸和冠醚仍然保持良好的催化剂活性。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)在苯酚与丁酮醇反应制备覆盆子酮反应体系中采用大环冠醚助催化剂，降低了苯酚邻位烷基化的几率，从而减少了副产物的生成，提高了目标产品的选择性，提升了反应收率。

(2)传统工艺中使用丁酮醇质量数倍的硫酸或盐酸作为催化剂，而使用冠醚后，可将有机酸的酸量降低至丁酮醇质量的10％～33％，大大降低了有机酸的用量，从而节约了成本、减少了三废的产生。

(3)本发明反应体系中有机酸催化剂和冠醚助可循环套用，并保持良好的催化活性。

具体实施方式

为了进一步详细描述本发明，下面将会结合具体实例，更加全面的对本发明进行描述。

实施例1

向反应装置内加入267g苯酚、25g18-冠-6以及8.3g苯磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至72℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1.5h，滴加完毕后升温至100℃并保温3.5h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物经循环水式多用真空泵减压蒸馏，分别得到8.3g苯磺酸、205g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到25g18-冠-6、82.5g粗品覆盆子酮、0.8g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为甲苯)后最终得到合格成品79.8g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为85.63％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和73.77％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例2

向反应装置内加入270g苯酚、75g二苯并-18-冠-6以及6.5g苦味酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至72℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1.5h，滴加完毕升温至100℃并保温3h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物经循环水式多用真空泵减压蒸馏回收210g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到86.0g粗品覆盆子酮，83.5g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品83.6g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为89.71％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和79.85％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例3

向反应装置内加入345g苯酚、90g二环己烷并-24-冠-8以及6.5g甲烷磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至76℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至100℃并保温4h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物经循环水式多用真空泵减压蒸馏回收287g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到6.5g甲烷磺酸、90.3g粗品覆盆子酮，91.0g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙醇)后最终得到合格成品84.90g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为91.10％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和83.89％(以苯酚消耗摩尔数计)。

对比实施例1：不添加冠醚，单独使用催化量的有机酸

向反应装置内加入345g苯酚和6.5g甲烷磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至76℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至100℃并保温4h。气相检测丁酮醇含量≤0.5％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物经循环水式多用真空泵减压蒸馏回收苯酚311g，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到6.5g甲烷磺酸、32.50g粗品覆盆子酮，1.1g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品30.22g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为32.43％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和50.95％(以苯酚消耗摩尔数计)。

对比实施例2：提高有机酸用量且未添加冠醚

向反应装置内加入345g苯酚3和150g甲烷磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至76℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至100℃并保温4h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收280g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到150g甲烷磺酸、72.54g粗品覆盆子酮，釜液0.9g。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品68.18g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为73.17％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和60.12％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例4

向反应装置内加入345g苯酚、110g二苯并-30-冠-10以及7.0g三硝基苯磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至72℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至90℃并保温4h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收285g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到88.6g粗品覆盆子酮，118.2g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品82.5g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为88.53％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和78.80％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例5

向反应装置内加入345g苯酚，95g二苯并-27-冠-9以及8.0g的三氯乙酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至75℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1.5h，滴加完毕升温至100℃并保温3h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏，分别回收8.0g三氯乙酸、286g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到89.80g粗品覆盆子酮，96.0g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品84.30g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为90.46％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和81.89％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例6

向反应装置内加入100g苯酚，0.5g4-硝基苯并-15-冠-5以及16.7g的苯六甲酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至50℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为0.5h，滴加完毕升温至80℃并保温5h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收42g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到89.42g粗品覆盆子酮，18.3g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为甲基四氢呋喃)后最终得到合格成品81.80g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为87.78％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和80.83％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例7

向反应装置内加入200g苯酚，2.5g苯并-15-冠-5以及8.3g三硝基苯磺酸形成混合物，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至70℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至90℃并保温4h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收140g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，得到92.43g粗品覆盆子酮，11.8g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为1,4-二氧六环)后最终得到合格成品85.30g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为91.53％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和81.48％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例8

向反应装置内加入350g苯酚，100g二苯并-21-冠-7以及6.3g甲烷磺酸，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至80℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇，滴加时间为1.5h，滴加完毕升温至105℃并保温2h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收292g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到6.3g甲烷磺酸、91.2g粗品覆盆子酮，101.2g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙醇)后最终得到合格成品84.20g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为90.35％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和83.20％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例9

向反应装置内加入450g苯酚，250g二苯并-24-冠-8以及5.0g甲烷磺酸，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至100℃开始向混合物反应体系滴加50g丁酮醇滴加时间为5h，滴加完毕升温至115℃并保温1h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收385g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到5.0g甲烷磺酸、88.30g粗品覆盆子酮，251.1g釜液。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品81.90g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为87.88％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和72.21％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例10

向反应装置内加入150g苯酚，150g噁二唑大环冠醚以及10.0g甲烷磺酸，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至90℃开始向混合物反应体系内滴加50g丁酮醇，滴加时间为3h，滴加完毕升温至110℃并保温1h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收87g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到9.99g甲烷磺酸，86.10g粗品覆盆子酮，138.9g釜液，套用于下一批。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品80.20g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为86.06％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和72.96％(以苯酚消耗摩尔数计)。

实施例11

向反应装置内加入250g苯酚，5.0g噁二唑大环冠醚以及7.1g甲烷磺酸，通氮气置换反应装置内的空气，待混合物加热至78℃开始向混合物反应体系内滴加50g丁酮醇，滴加时间为1h，滴加完毕升温至105℃并保温2h。气相检测丁酮醇含量≤0.2％结束反应，将产物混合物降温。产物混合物通过循环水式多用真空泵减压蒸馏回收190g苯酚，再经旋片式真空泵减压蒸馏，分别得到7.1g甲烷磺酸，92.10g粗品覆盆子酮，150.9g釜液，套用于下一批。

粗品覆盆子酮经过三次重结晶(结晶溶剂为乙酸乙酯)后最终得到合格成品85.70g(gc含量99.99％)，目标产物覆盆子酮的摩尔收率为91.96％(以丁酮醇消耗摩尔数计)和81.86％(以苯酚消耗摩尔数计)。

将实施例11中的釜液和回收的甲烷磺酸进行套用实验，数据如表1所示。具体的实验操作同实施例11。

表1催化剂套用数据

最后补充说明：上述实施例均为较优实施例，并不限于本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域的研究人员依然可以对实施例描述的技术方案进行修改，或者对其中部分技术进行等同替换。凡是触及本发明技术核心和原则进行任何修改、替换等，均应在本发明保护范围内。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。