作者：杨光宇，钱薇，肖大伟（南京大学医学院附属鼓楼医院 Ⅰ期临床试验研究室，江苏 南京 210008）
来源：中国新药与临床杂志，2018年3月，第37卷第3期
［摘要］在药物的首次人体试验（FIM）中，必须全面分析受试者的安全性数据后再谨慎决定药物剂量是否应继续递增。安全性数据中最重要的就是不良事件，目前我国健康受试者药物试验的不良事件分级标准仍有争议。本文介绍了法国Ⅰ期临床工作组（CPⅠ）的FIM不良事件分级标准，同时探讨剂量递增的规则，为同行们提供参考。
［关键词］临床试验，Ⅰ期；研究对象；安全；剂量递增；停止规则
Ⅰ期临床试验是药物研发的关键步骤，它给予研发新药获得人体安全性、药动学以及药效学数据的首次机会。2017年3月，《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》明确表示，将允许进口药物境内外同步开展Ⅰ期临床试验（疫苗类除外），这对我国Ⅰ期临床试验来说是新的机遇与挑战。药物的不良事件（AE）分级在首次人体试验（first-entry-into-man，FIM）中对保障受试者安全、决定剂量推升或终止有重要意义。然而在我国健康志愿者FIM试验中，还没有权威部门发布统一的AE分级标准。
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目前，可供国内健康人FIM参照的AE分级标准有4个：一是美国癌症协会（NCI）和美国国立卫生院（NIH）颁布的癌症临床试验的常见不良事件术语评价标准（common terminology criteria adverse events，CTCAE），二是世界卫生组织（WHO）颁布的毒性分级标准。上述标准适用于细胞毒药物、癌症患者AE的评价。此外还有两个分级标准，分别是NIH2004年颁布的用于艾滋病患者的临床试验AE的评估标准（table for grade the severity of adult and paediatric adverse events）和FDA 2007年颁布的用于疫苗临床试验的健康成年和青少年志愿者的毒性分级标准。
2010年，法国Ⅰ期临床工作组（FrenchClubPhaseⅠworkinggroup，CPⅠ）根据多年的临床试验经验及数据分析和数次国际会议的讨论，发布了健康志愿者Ⅰ期临床试验中药物的AE分级标准，并提出了FIM中剂量递增和停止规则。
AE分级
CPⅠ将AE分为两大类。第一类：事件（event），指受试者的临床症状，关注事件对受试者日常活动的影响程度及事件发作频度和持续时间、是否需要采取医疗干预措施。第二类：指征（finding），指生命体征、心电图、实验室检查等客观指标，辨别临床异常指标属于正常变异还是有临床意义。
1 事件的分级
CPⅠ建议把“事件”分为3级。1级：对日常生活无影响；2级：干扰日常生活，除对乙酰氨基酚外无需其他治疗；3级：无法完成某些正常活动或需要治疗。
CPⅠ不推荐健康人完全采纳FDA和NIH的4级分级制（即1级轻度，2级中度，3级严重，4级威胁生命），也不同意NCI的CTCAE标准中5级分级制（即1级轻度，2级中度，3级严重，4级威胁生命，5级死亡）。CPⅠ分级系统不包括严重不良事件（SAE），是因为药物临床试验管理规范（good clinical practice，GCP）定义的SAE更强调法规的严肃性，即受试者出现需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件后需向相关机构报告，CPⅠ的3级实际上覆盖了GCP定义的SAE。将部分CPⅠ症状与其他标准做比较，见表1，可见CPⅠ对头痛和呕吐的分级较其他标准都要谨慎，对疲劳的分级相仿。
2 指征的分级
指征通常为数值变量，CPⅠ认为，临床上的疾病诊断标准同样适用于受试者，如：高血压（海平面、静息状态下，三次血压≥140/90 mmHg为1级，≥160/100 mmHg为2级，≥180/110 mmHg为3级）的诊断标准和肝损伤的海氏定律（Hy’s Law）。对于临床诊断不能覆盖的参数，如转氨酶、胆红素，CPⅠ推荐在健康志愿者中将医学正常值范围及个体变异结合起来综合考虑，设定一个相对阈值，以便在临床研究中区分“自发变异”与“异常有临床意义”，分别定义为“正常值”与“异常值”，这样可以减少自发变异导致的无临床意义报告的数量。医学正常值范围应参考当地标准，变异值可参考各临床药理中心数据。在不同人群中，如绝经期女性、老人，参考值范围应做出相应调整。CPⅠ建议采用三级分级：1级即上文所述相对阈值，2、3级根据参数不同各有区别。指征分级的目的在于及早识别风险及后果，因此应结合医学和临床药理学经验来划分。例如，在青年男性群体中大概10%~12%有Gilbert综合征。Gilbert综合征又称为体质性肝功能不良性黄疸，是一种较常见的遗传性非结合胆红素血症，其临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸，非溶血性、非结合性高胆红素血症，多无明显症状，多见于青少年男性。实验室检查血清总胆红素常在在22.1~51.3μmol·L-1，少数至85~102μmol·L-1或更高，无溶血证据，血清胆酸、肝功能、红细胞脆性正常，尿胆红素阴性，粪胆原、尿胆原正常。在Ⅰ期临床试验中该类受试者常被作为健康受试者接受。因此CPⅠ调整总胆红素正常范围上限值27μmol·L-1，加上正常变异值12μmol·L-1，建议健康男性正常上限调整到35μmol·L-1。将部分CPⅠ指征与其他标准做比较，见表2。
剂量递增及终止规则
终止试验规则分为2个层面：个体层面和剂量组层面。无论哪个层面均应考虑AE的级别、发生频率和盲法因素。
个体层面上，发生AE达到一定程度，通常为3级，即应停止剂量递增。在AE分级时有两种情况应做升级处理，一是指征变化伴相应临床症状，如2级的转氨酶升高伴1级的乏力、恶心，应判为3级；另一种是迅速恶化的指征变化，如一日内血肌酐升高超过50%、数值达到2级水平，此时应判为3级。同组中有两例及以上受试者出现AE，应引起额外关注。出现2级事件或指征，应至少作为安全警示，并对其他受试者进行安全评估。
在剂量组层面，终止试验的决策需要考虑更多方面，包括AE的类型、分级，可监测性，可逆转性和可能的后果，发生AE的受试者数量以及药物类型（安慰剂或活性药物）。剂量递增及终止试验决策方案具体方案，见图1。
停止剂量递增的决定有4条规则：（1）AE的分级（严重性）。受试者出现了≥2或3级AE。（2）发生AE受试者的例数。在某一剂量组水平，如果有≥50%的受试者出现2及或3级AE，或者同组受试者中出现2例同类3级AE。（3）与药物之间的关联（活性药物或安慰剂）。（4）试验方案可根据实际情况做出调整，比如出于安全考虑减少发生AE受试者的例数的要求。
CPⅠ将正常医学参考值范围和变异结合起来确定阈值的判断方法减少了自发变异导致的无临床意义报告的数量，更适用于健康人群的Ⅰ期临床试验。通过前面的比较不难发现，CPⅠ比用于疫苗接种受试者的FDA标准和用于艾滋病患者的NIH标准都更严格，与FDA标准最为接近。四者中为肿瘤药物设计的CTCAE最宽松，这可能是因为对肿瘤患者来说，相对于可能的获益，对AE的接受程度更高，而其他患者则期待更低的风险获益比。即便如此，CTCAE仍是国内目前最常用的分级标准，可能是由于CTCAE覆盖面最广，包含了26个器官系统、近800个单项AE，更利于AE记录的规范化。但是研究者应清楚意识到CTCAE是为肿瘤药物设计，因此如果Ⅰ期临床试验的研究中出现了AE，无论它的原因如何，必须高度重视、仔细分析，结合临床和药理学经验，严格把控AE分级，谨慎决定剂量递增或中止。同时也应注意到，剂量递增的决定还关系到Ⅱ期试验中正确剂量的选择与广大患者的获益与安全，过于谨慎可能导致一个有效的药物失去进一步研究的机会。这就需要研究者权衡利弊，科学安全完成试验。我们也迫切希望有一个适合健康受试者的覆盖面广的AE分级指南能够出台。
在AE分级时还需注意，药效不能作为AE处置。例如：降糖药物试验中血糖的低值范围可以与常规标准有所不同；抗凝药物可增加活化部分凝血酶时间，因此应适当上调AE阈值。
剂量递增和终止决定时仅仅依赖临床症状及实验室检查，而忽略药理学风险是一大忌讳。因此在剂量推升前需留出足够的时间对化学、病理标本和其他临床和实验室数据进行分析和审查，通常至少48h。即使有足够的时间对实验室数据进行审查，也应认识到，某些AE需要更长的观察时间（例如：华法林或细胞毒性药物的作用），应该留有充分的时间予以评估。
我国的Ⅰ期临床规模还不大，处于起步阶段，积累的经验和教训有限。药物的首次人类试验是一个系统工程，试验的安全应放在第一考虑。随机、双盲设计、安全是Ⅰ期临床试验的金标准。剂量递增中风险最小化对策以及风险评估，安全性数据的诠释是必须掌握的核心技术。我国Ⅰ期临床试验健康受试者AE的标准各医疗机构不尽相同，尚未形成统一的国内标准，CPⅠ的建议值得借鉴。
参考文献（略）
